有些女性总是“不孕不育”，很可能得了这种病……

一起听听复旦大学生物医学研究教授王磊的分析。

全世界每年有上百万人次借助试管婴儿这一辅助生殖技术解决不孕不育问题。但仍有一部分人，即使借助试管婴儿辅助生殖技术（IVF），也无法解决不孕不育的问题。这些妇女的共同特点是卵子成熟障碍：始终无法获得成熟的卵子。

成熟功能性卵子的获得，是成功受精和胚胎发育的关键。卵子成熟包括细胞核成熟和细胞质成熟，这些无法依靠形态辨别。当前IVF成功率只有30%~40%。其中很大一部分原因是因为，卵子和胚胎的选择仅依靠形态评分（缺乏分子指标）。因此，在辅助生殖中实现精准医学的关键在于，明确影响卵子、受精、胚胎发育的分子指标。

今天，在复旦大学附属妇产科医院上海集爱遗传与不育诊疗中心主办的“生殖医学新进展学习班暨第六届集爱中美生殖医学高层论坛”现场，复旦大学生物医学研究教授王磊，与大家分享了《影响人类卵子“质量”的分子指标》，以下内容根据王磊教授现场发言整理。

王磊教授，复旦大学生物医学研究教授，博导；研究方向为人类生殖疾病的遗传学及转化医学研究；近5年发现了人类早期生殖过程中一系列新遗传病，致病基因和机制；以通讯作者在N Engl J Med，Science Transl Med，Am Hum Genet等国际期刊上发表SCI论文20篇，影响因子总计超过150。

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 人类卵子成熟过程中的形态变化 

根据卵母细胞是否开始减数分裂排出第一极体，分为GV，MI，MII三个阶段。患者的卵子成熟障碍可能阻滞在不同的时期。

一、MI阻滞

1990年，第一例卵子成熟障碍患者被描述。一项研究报道了美国的一例辅助生殖患者，其卵子一直停留在MI期，因此称为“MI阻滞”。此后20余年间，国内外不断有相似病例被报道。但这一临床表型背后的病因和机制却无法得到解释。

2016年发表于新英格兰杂志的一项研究首次明确卵子成熟障碍为显性遗传病，及第一个致病基因TUBB8。TUBB8突变可解释约30%的MI阻滞患者。

该研究揭示了TUBB8功能是人类卵子纺锤体组装所必须，且TUBB8突变基因表型存在差异。可表现为MI阻滞、受精障碍、胚胎碎片化、移植失败，可见TUBB8突变基因在整个生殖过程中均扮演重要的角色。

TUBB8基因完全不影响男性生育能力，表明该基因在女性生殖及卵子中的特异功能。TUBB8突变卵子染色体分离状态将对认识非整倍体的产生具有重要的指导意义。

二、GV阻滞

GV阻滞即卵子发育停滞在GV时期。已发现第一个导致卵子GV阻滞的突变基因PATL2，且患者表型多样性与突变类型相关。PATL2突变是GV阻滞的主效基因。

三、受精障碍

临床有部分不孕患者表现为卵子始终无法与精子受精。受精障碍的病因包括卵子物理结构异常和卵子内部异常。

卵子物理结构异常主要为透明带异常，目前发现ZP家族基因可导致透明带异常。

卵子内部异常是指卵子在外观上与正常发育的卵子无差异，但仍存在受精障碍。在小鼠中，已经敲除六个基因：Juno、CD9、IZUMO、ADAM2、Calmegin、ADAM3，均会导致小鼠发生受精障碍。但仅一个致病基因（TLE6）与人类卵子受精障碍相关。

2018年，第二个导致受精障碍的突变基因WEE2被发现。研究发现突变导致受精信号通路异常，并针对患者卵子成功进行干预，注射WEE2的cRNA，逆转了受精障碍表型，为未来患者进行基因治疗奠定了基础。

四、早期胚胎停育

2016年发现了导致早期胚胎停育的第一个突变基因：PADI6。PADI6突变导致患者胚胎基因组激活异常。

而最近发现，基质母源复合体基因NLRP2，NLRP5突变致早期胚胎停育。

五、卵子死亡

以往的发现均是在临床表型已然存在的基础上发现了遗传机制，而“卵子死亡”，这一人类新的孟德尔遗传病、糖基化疾病及离子通道疾病则是被中国科学家发现并命名。

经过筛选，最终锁定了PANX1突变，该突变遗传自父亲。

哺乳动物细胞连接有两个重要离子通道家族：Connexin（21个成员）、Pannexin（3个成员）。Connexin基因突变与多种人类遗传病密切相关。此前未发现PANX1,2,3引起人类疾病。因此该研究也是第一个发现PANX1突变引起人类遗传病的研究。

  总结  

迄今已知多个分子指标影响卵子质量，其中PATL2可解释约30%的GV阻滞患者，TUBB8可解释约30%的MI阻滞患者，WEE2突变可解释约40%的受精障碍患者。这为患者的精准分子诊断、遗传咨询及分子治疗提供了理论依据。

本文首发：医学界妇产科频道

本文作者：忘川

文章审校：上海集爱

责任编辑：郑华桔