2021年这些“重磅炸弹”级药物将上市

2021年，预计渤健，Argenx，Fibrogen等公司的多款“重磅炸弹”级药物将批准上市。01不确定性和延迟风险
美国食品药品管理局（FDA）对渤健/卫材阿尔茨海默病抗体药物Aducanumab的裁决无疑是生物制药行业2021年日历上最大的事件之一。据全球医药健康领域领先的行业咨询及市场调研机构Evaluate Pharma预测，如果Aducanumab获得批准，到2026年该药物销售额将会达到49亿美元。然而，Aducanumab能否获得批准尚不确定。该抗体在2021年能够顺利批准上市前提就是：FDA必须对其外周和中枢神经系统药物咨询委员会的反对意见进行裁定，该委员会在去年11月几乎一致投票反对批准该抗体。FDA尽管通常会支持专家咨询委员会的建议，但不是必须遵循。据悉，拜登政府已经请FDA药品评估与研究中心主任珍妮特·伍德科克（Janet Woodcock）临时接任FDA局长职位。这对于Aducanumab是一个好兆头：2016年，尽管FDA高层担心杜氏肌营养不良症药物Exondys 51缺乏有效的证据，伍德科克还是做出了颇具争议的决定，最终批准了该药上市。业界分析师认为，在获得批准之前，Aducanumab至少将在2021年初收到FDA的完整回复函，要求在批准前进行另一项大规模试验。初步推测2024年获得批准的可能性为40％。如果渤健收到完整回复函，将不得不决定是否要继续对Aducanumab投资，还是将精力集中在已经与合作伙伴卫材进行了几项Ⅲ期研究的类似抗体BAN2401上。

珍妮特·伍德考克争议中推动Exondys 51批准

2016年9月20日，美国FDA批准了Sarepta Therapeutics公司的新药 Exondys 51（eteplirsen）注射液，用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）患者，是首款经FDA批准用于治疗该疾病的新药。

值得注意的是，该批准是在美国监管方面，FDA在涉及该机构内部冲突、媒体报道、国会议员以及DMD专家小组发出公开信件敦促批准的激烈争斗之后，在巨大的争议中最终获得了Exondys 51。

FDA官员意见分歧的原因主要在于，证明该药疗效的证据特别少。FDA也强调，“尚未建立包括改善运动功能在内的Exondys51的临床获益。在做出批准决定时，FDA考虑了该药的潜在风险，以及该疾病对儿童的生命威胁和损害并且缺乏可用治疗药物。”根据加速批准规定，Exondys 51的临床受益还未证实，Sarepta必须开展进一步的临床研究，将有条件批准转变为完全批准。

反对一方称Sarepta从来没有提供过关于药物eteplirsen的清晰的安全性和有效性证据。但最终，FDA第22任局长RobertM.Califf博士选择听从强势的FDA药品评估与研究中心主任珍妮特·伍德科克（Janet Woodcock），驳回异议，在珍妮特·伍德科克推动下批准Exondys 51上市。

珍妮特·伍德科克称：“在罕见病中，由于受每种疾病影响的人数少并且缺乏对许多疾病的医学人士，新药研发尤具挑战性。”此外，珍妮特·伍德科克担心如果该药未获得上市批准，Sarepta将倒闭，进而延迟该领域药物上市的速度，尽管这不是监管机构应该考虑的问题。

当然，对于这些项目中的任何一个，Covid-19大流行都会额外增加其批准的风险。而且与Covid-19相关的药物批准延误已经成为现实，诺华的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型（PCSK9）抑制剂Inclisiran便是其中一员，从技术上讲该药物应该是在2020年获得FDA的批准。诺华在去年12月却收到了FDA的完整回复函，因为旅行限制使该机构无法及时检查第三方制造工厂。新的时间表尚未披露，但业界认为预计该药物今年可能会在美国批准上市。去年12月，Inclisiran已经率先在欧洲获得了批准，商品名为Leqvio。去年12月，FDA要求阿斯利康与合作伙伴珐博进（FibroGen）双方进一步澄清临床数据分析，以完成对肾性贫血新药Roxadustat（罗沙司他）新药申请（NDA）的审查，Roxadustat批准的决定截止日期（PDUFA日期）推迟了三个月，从原来的2020年12月20日推迟至2021年3月20日，以便能够审查“进一步澄清临床数据的分析结果”。02小型公司上位
近年来，小型的药物开发者迅速崛起，不论是开发的新药数量，还是未来市场潜力都异常受到关注。比利时生物科技公司Argenx的Efgartigimod，尽管2026年销售额预测远远落后于Aducanumab，但能达到25亿美元，位居第二位。Efgartigimod是FcRn受体的靶向疗法，去年5月底，该药治疗在治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性全身性重症肌无力（gMG）患者的关键性III期临床试验ADAP ADAPT研究获得成功，近日，Argenx宣布，已经向FDA提交了Efgartigimod重症肌无力的生物制品上市申请（BLA）。值得一提的是，2021年1月6日，再鼎医药与Argenx宣布，双方达成独家授权合作，再鼎医药将负责推进Efgartigimod在大中华区（包括中国内地、香港、台湾和澳门地区）的开发和商业化工作。Argenx将获得总计1.75亿美元的合作付款，同时将按比例获得Efgartigimod在大中华区的年净销售额分成。Axsome Therapeutics是一家开发管理及治疗疼痛和其他中枢神经系统疾病疗法的生物制药公司。近日，Axsome Therapeutics公布了评估其开发的AXS-05（右美沙芬/安非他酮调释片）治疗难治性抑郁症（TRD）患者的开放标签II期COMET-TRD试验的阳性结果。由于近年来该领域的新药难度增加，2026年AXS-05销售额预测可达到11.4亿美元。此外，丹麦生物制药公司Ascendis Pharma开发的治疗儿童生长激素缺乏症（GHD）每周一次长效生长激素TransCon Growth Hormone（hGH），Aurinia Pharma公司的治疗狼疮性肾炎（LN）新药Voclosporin（1月22日，FDA已批准该药，商品名为Lupkynis），在2026年同样能达到“重磅炸弹”级别。03预测并非恒定
然而，对于新药未来市场预测并非一成不变的。靶向肌节收缩蛋白的小分子抑制剂Mavacamten是由MyoKardia公司开发的心脏病药物，正在开发用于治疗阻塞型肥厚性心肌病（HCM），去年百时美施贵宝以131亿美元的价格收购Myokardia从而获得了该药物的权利。在被收购前，分析师预测Mavacamten在2026年销售额将会接近20亿美元。如今，被百时美施贵宝接管后，该数字已降至9.03亿美元。主要是考虑到百时美施贵宝丰富的产品管线，该公司今年将要批准的两种Car-T疗法（Ide-cel和Liso-cel）的市场期望看起来同样非常乐观，2026年销售额都会在10亿美元以上。Ide-cel是一款在研B细胞成熟抗原（anti-BCMA）导向的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，开发用于复发性/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的治疗，具体为：用于既往接受至少三种疗法（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体）的MM成人患者。在美国和欧盟，lde-cel分别被授予了突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME）。liso-cel是一种自体、CD19导向、嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，由纯化的CD8+和CD4+T细胞以特定比例（1:1）组成，用于治疗先前接受过至少两种疗法的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者。值得一提的是，这是liso-cel在美国监管方面于去年5月和11月遭遇二次审查延期。此外，UCB的bimekizumab是一种具有双重作用机制的新型人源化单克隆IgG1抗体。bimekizumab独特的IL-17A/IL-17F双重抑制可能为治疗免疫介导的炎症性疾病提供一种新的靶向疗法。在疾病相关细胞中的临床前研究显示，在抑制IL-17A的同时抑制IL-17F能够减少皮肤和关节炎症以及病理性骨形成，其程度大于单独抑制IL-17A的程度。2020年9月22日，UCB宣布美国FDA与欧盟EMA已接受其在研IL-17A/F单抗 bimekizumab的新药上市申请，适应症为：治疗中重度斑块银屑病。对于上述10款在2021年有望获得FDA批准的药物，如果能够顺利获批，在2026年的销售额都将会达到“重磅炸弹”级别水平（10亿美元）。

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