Akt抑制剂：罗氏ipatasertib屡遭失败，竞争对手阿斯利康开始担忧了
罗氏在2月4日发布了2020年第四季度和全年业绩报告，潜藏于报告深处且易被人忽略的是：其开发的Akt抑制剂ipatasertib（又名RG7440）放弃了两项处于III期的乳腺癌组合临床试验。
很显然，继ipatasertib在Ipatunity-130研究失败之后，这次又在三阴性乳腺癌试验Ipatunity-170中遭遇了失败。
图1 罗氏ipatasertib项目研究计划
不久前，这家瑞士公司是通过收购Array BioPharmaBioPharma公司获得许可的该项目被吹捧为具有“重磅炸弹”级热销研发管线项目之一。
Ipatunity-170试验
Ipatunity-170的失败发生在Ipatunity-130（2020年9月18日）在稍有不同的乳腺癌应用环境中失败之后。
在中国，罗氏也主动终止的ipatasertib联合atezolizumab和紫杉醇治疗局部晚期不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者的III期临床试验CTR20200781，该试验是IPATunity170国际多中心临床的中国部分，已显示主动终止（1. IMpassion131研究未达到其主要终点：在PD-L1阳性人群中，与安慰剂联合紫杉醇相比，atezolizumab联合紫杉醇并未显著降低研究者评估的无进展生存期事件的风险。基于IMpassion131研究的数据，认为此研究队列2的对照组（紫杉醇联合atezolizumab和ipatasertib的安慰剂）不再合适；此研究队列2（PD-L1阳性）的招募永久停止并对患者的研究治疗数据进行揭盲。 2. IPATunity130研究队列A未达到其主要终点：与单用紫杉醇相比，ipatasertib联合紫杉醇并未显著降低研究者评估的无进展生存期事件的风险。基于此数据，此研究的队列1（PD-L1非阳性）的B组（紫杉醇+ipatasertib+atezolizumab安慰剂）不再合适。）
图2 CTR20200781主动终止
Ipatunity-130试验
Ipatunity-130的队列B由222例晚期乳腺癌为HR阳性，Her2阴性和PIK3CA / AKT1 / PTEN改变的乳腺癌患者组成，且适合化疗。其中三分之二的患者接受ipatasertib加紫杉醇治疗，而对照组则接受紫杉醇加安慰剂治疗。
Esmo 2020虚拟会议上公布的信息表明，ipatasertib的关键性Ipatunity-130试验的第一批数据显示失败，不过“至少它们显示出令人愉悦的对称数据”：治疗组和安慰剂组在无进展生存期，缓解率和缓解持续时间完全相同。
图3 Esmo 2020公布的Ipatunity-130
然而，罗氏并未放弃ipatasertib，该项目在一线前列腺癌中取得了一定的成功，但这仅适用于PTEN改变的肿瘤患者。由于现实是没有可能对该基因进行广泛筛选，因此该研究的结果似乎无关紧要。
同时，无论是在PTEN改变的Ipatunity-130环境中，还是在Ipatunity-170中对所有患者中联合使用Tecentriq(阿替利珠单抗)和化学疗法，乳腺癌研究似乎都是死胡同。因此，ipatasertib尚待进行的一项关键性试验，即Ipatunity-150，用于一线激素受体阳性乳腺癌，罗氏仍希望能在2023年提交一份上市申请，但看来似乎不太现实。
Ipatential-150试验
Ipatential-150在一线去势抵抗性前列腺癌患者中，在强生的Zytiga(醋酸阿比特龙)治疗标准之上对ipatasertib进行了测试。ipatasertib联合Zytiga在改变PTEN的受试者中与Zytiga相比具有较大的PFS益处，但在未改变PTEN的人群中没有。
阿斯利康开始担忧了阿斯利康现在或许正紧张地注视着这些事态发展：阿斯利康拥有自己的Akt抑制剂capivasertib，其三项关键性研究结果将于明年公布。
那么，对于阿斯利康，该何去何从呢？其开发的capivasertib是业界进展第二快的Akt抑制剂，其三项关键试验也在乳腺癌和前列腺癌中进行。
但是阿斯利康与罗氏计划有一些差异。阿斯利康的三阴乳腺癌(TNBC)试验没有使用PD-（L）1阻滞剂，而激素敏感型乳腺癌受试者是二线或以上应用环境，而且都没有研究PTEN改变，这种突变在临床上已经显示出对Akt抑制的敏感性。
Capitello-281曾在前列腺癌中进行过PTEN的预选，但这是在激素敏感的环境中进行的，而罗氏的Ipatential-150则研究了去势抵抗性前列腺癌。临床前研究也揭示了罗氏和阿斯利康项目之间存在某些差异。
巧合的是，罗氏和阿斯利康曾经活跃的另一种肿瘤新靶点Ox40，随着今年2月3日最后一个竞争者葛兰素史克的GSK3174998因缺乏疗效而终止，这个曾经备受吹捧的免疫检查点遭遇全军覆没。
对于葛兰素史克来说，也许有点令人尴尬。2017年7月，就在罗氏抛弃类似项目RG7888的第二天，葛兰素史克却对GSK3174998作出了开发承诺。
在Ox40阻滞领域，阿斯利康曾经布局不是1款，而是3款新药，并且都推进到临床试验阶段，最后全部遭遇失败。
就在几年前，Ox40还被认为是新一轮免疫肿瘤学项目中最有希望的靶点之一。
在新靶点的开发中，“领头羊”的失败，对于追随者来说是一把双刃剑：在庆幸失去最强劲的竞争对手之时，却又不得不担忧自己产品未来命运是否会重蹈覆辙。
新药前沿下期关注
“无成药性”靶点KRAS，在历经40年研究后终于正在取得突破：KRAS抑制剂在今年有望迎来首款获批产品。而在KRAS抑制剂的开发中，2家最领先的公司——安进和竞争对手Mirati，又是如何在“良性竞争”的互动中向前推进各自的项目呢？
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