阿斯利康Imfinzi膀胱癌适应证在美撤回，PD-(L)1成“加速批准”助推者，未来或有更多撤回

近年来，免疫检查点抑制剂PD-(L)1成为获得监管机构“加速批准”助推者和主要受益者，随着上市后验证性研究的开展，可能越来越多的“加速批准”不能“转正”。

阿斯利康Imfinzi膀胱癌适应证在美撤回

2月22日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布，公司自愿撤回其Imfinzi (durvalumab)在美国作为转移性膀胱癌的二线治疗适应症。该决定是在与美国食品药物管理局（FDA）协商后做出的。

2017年5月，基于一项评估Imfinzi在晚期实体瘤（包括先前治疗过的膀胱癌）中的安全性和有效性I/II期试验，Imfinzi在Study 1108试验中得到的肿瘤缓解率和反应持续时间数据，进而在美国获得加速批准。

从加速批准到完全批准取决于一线转移性膀胱癌适应症中DANUBE III期试验的结果，该试验在2020年未达到其主要终点。该撤回与FDA政策相一致——用于评估适应症且加速批准不符合后期营销要求——作为更广泛的行业评估的一部分。撤回不会影响Imfinzi在美国以外地区和国家的适应症，也不会影响美国境内或境外的其他已获批准的适应症。

Imfinzi（durvalumab）是一种人类单克隆抗体，可与PD-L1结合并阻断PD-L1与PD-1和CD80的相互作用，从而对抗肿瘤的免疫逃逸策略并发挥对免疫应答的抑制作用。

根据PACIFIC III期临床试验，在美国，日本，中国，整个欧盟以及许多其他国家/地区，Imfinzi获准用于化学放射治疗后不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）。根据CASPIAN III期试验，Imfinzi还获得了欧盟，美国，日本和世界其他许多国家的批准，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。Imfinzi还被一些国家批准用于先前接受治疗的晚期膀胱癌患者。

“加速批准”进入快车道

Imfinzi膀胱癌适应证在美撤回，正是免疫肿瘤学领域加速批准的问题：该类药物通常通过脆弱的替代终点上获得批准，但需要在更可靠的进一步研究中进行确认，但是当此类确认性试验失败时，适应症的撤回就不可避免。然而，Evaluate的分析表明，现在美国FDA加速批准的应用比以往任何时候都更频繁。

FDA最新数据显示，去年批准了26项（适应症）加速批准；之前最高的年度总数是2017年的20个。在2010-2020年授予的130个加速批准中，只有44个已转换为具有确认数据的完全批准。

不过，在该段时间范围内撤回了一项此类批准。那就是百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）的Opdivo(nivolumab)，该药于去年下半年在小细胞肺癌适应症中撤回，该适应症是2018年通过加速批准获批的，仅仅一年后，两项确认性研究就遭遇了失败。

PD-(L)1成“加速批准”助推者

膀胱癌似乎对于免疫检查点抑制剂来说是一个难以克服的难题。

例如，2020年6月9日，默沙东宣布了一项名为KEYNOTE-361的III期临床试验的结果。该研究旨在评估Keytruda（pembrolizumab）联合化疗一线治疗晚期或转移性尿路上皮癌（UC）的疗效，结果显示，与标准化疗相比，Keytruda联合化疗未达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。

早在2017年，罗氏（Roche）PD-L1免疫疗法Tecentriq（atezolizumab）在既往接受含铂化疗期间或化疗后病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者中III期IMvigor211临床研究中，与化疗相比，Tecentriq没有达到提高总生存期的主要终点。

不过，在该领域中，辉瑞/默克（Merck KGaA）联合研发的Bavencio（avelumab）是个例外。去年7月1日，FDA批准Bavencio用于一线维持治疗接受含铂化疗后未进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者，这是FDA批准的第一个在一线维持治疗UC的III期临床试验中被证实具有显著总生存期（OS）益处的免疫疗法。III期JAVELIN Bladder 100研究显示接受Bavencio方案的患者OS改善了7.1个月。

另一个值得关注的肿瘤类型是肝癌。在该适应症中，Opdivo和Keytruda加快了二线审批的速度，并且都没有通过潜在的验证性研究。Tecentriq被批准为一线疗法，去年默沙东和卫材申请加速批准Keytruda和Lenvima（lenvatinib）联合用于不可切除肝细胞癌（HCC）患者一线疗法却收到了FDA的一份完整回复函（CRL）。

即使现在上市后适应症撤回变得比以前更加普遍，FDA似乎也不太可能在短期内放松对加速批准的审批。

参考文献：阿斯利康等公告，evaluate，新药前沿，等

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