罕见病新药开发：评价标准缺失或成最大障碍
Sarepta Therapeutics凭借有争议的生物标志物数据，将其第三款杜氏肌营养不良症（DMD）药物推向了终点线——
2月25日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Amondys 45（casimersen）注射剂用于已确诊DMD基因突变且可以跳出第45外显子DMD患者的治疗（外显子是提供有关在人基因组中制造蛋白质信息的DNA）。该机构批准Amondys 45是基于在用该疗法治疗的患者中观察到的肌营养不良蛋白（一种有助于保持肌肉细胞完整的蛋白质）增加的结果。这是FDA批准的针对此类突变患者的首个靶向治疗药物。约有8％的DMD患者具有外显子45跳跃的突变。
这也是近3年以来，FDA加速批准的第三款基于外显子跳跃的DMD反义寡核苷酸疗法。而且这3款药物都来源于同一家公司——Sarepta Therapeutics。
该公司首席执行官道格·英格拉姆（Doug Ingram）在一份声明中表示，将Amondys 45添加到Exondys 51和Vyondys 53中用于其他特定类型的DMD突变，并且Sarepta Therapeutics现在拥有三种药物，共同覆盖了美国约30％的DMD患者。
像之前的两款姊妹药一样，Amondys 45基于替代标记（可测量患者肌营养不良蛋白的肌肉表达水平）而获得了FDA加速批准。基因异常会导致肌营养不良蛋白的产生受损，这对肌肉功能至关重要。
一项名为Essence的小型研究的中期分析显示，Amondys 45将患者肌肉样品中的肌营养不良蛋白水平提高至正常水平的1.74％。尽管这仍然是一个很小的百分比，但它比基线时的0.93％有所增加，足以清除统计显著性标准的障碍。
FDA反复对所有这三种药物表示，肌营养不良蛋白的生产数据“有可能预测临床获益”。Sarepta Therapeutics尚未产生结果数据来证明这种益处。
此前，Exondys 51和Voyndys 53在肌营养不良蛋白标志物上显示相似的表现，但是其在上市中监管机构受到争议。
对于首批上市的Exondys 51，围绕该替代标记是否足以获得批准的讨论引起了FDA内部的激烈辩论，并且知名人士离开了该机构。在上市批准时，FDA实际上无视其咨询委员会的反对。
对于Voyndys 53，该机构最初拒绝批准。当时的行业观察家怀疑FDA可能改变了对肌营养不良蛋白作为可接受的替代标志物的立场。但在Sarepta提出正式要求后，该机构迅速撤销了其裁定，驳回了驳回裁决。
SVB Leerink分析师约瑟夫·施瓦茨（Joseph Schwartz）在上周五给投资者的一份报告中说，现在，Amondys 45已获得批准，“很可能是由于市售外显子跳跃设定的先例和低疗效标准”。他指出，与其他两种药物（约1％）相比，Amondys 45药物对肌营养不良蛋白的影响最大。
这三种药物的附条件批准均取决于它们是否可以在验证性功效试验中表明其可以改善DMD患者的运动功能。在首次对Exondys 51批准后的四年多时间里，Sarepta Therapeutics仍未提供验证性数据。
约瑟夫·施瓦茨指出，Sarepta Therapeutics最终可以在2024年提供这些数据，因为届时有望从其Essence结果试验中获取其疗效数据。
READING后记由于多种罕见疾病的发病机制尚不清楚，因此在新药开发中的评价标准也存在着一定争议，如何寻找并确定罕见病新药开发者，监管机构审批和患者的期盼之间的平衡点，可能显得尤为重要。
对于科学研究和监管决策，试验数据或许是最具说服力的证据。然而，对于DMD患者，有一种疗法总比没有任何药的“无药可用“的现状好。
杜氏肌营养不良症（DMD）
DMD是一种罕见的遗传疾病，其特征是进行性肌肉退化和无力。DMD是最常见的肌肉营养不良类型。DMD是由DMD基因突变引起的，该突变导致肌营养不良蛋白（dystrophin）的缺失，肌营养不良蛋白是肌纤维中发现的一种蛋白质。DMD最初的症状通常在三至五岁之间出现，并随着时间的推移而恶化。在全世界，每3600名男婴中就有1名患有DMD。在极少数情况下，会影响女性。
版权说明：本文来自「新药前沿」，欢迎个人分享转发至朋友圈。
媒体或机构转载请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。