审批屡遭延迟/拒绝，FDA监管政策在收紧？

3月份，美国食品药品管理局（FDA）出人意料地推迟了对4款重要药物的批准审查决定，同时还有另外4项（即将）上市申请遭拒绝，这或许表明该机构审查战略可能将会发生令人担忧的变化。

重磅新药上市屡延期，市场预测大幅缩水

2018年12月18日，国家药品监督管理局批准了珐博进（FibroGen）公司的爱瑞卓（Roxadustat，罗沙司他）上市，用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病(CKD)引起的贫血，这是该药物在全球首次获批上市。罗沙司他随后于2019年9月在日本也顺利获批上市。

然而，回顾罗沙司他在美国申请上市历程，确并不顺利，而且现在看来，该药物什么时候能够获得FDA批准似乎也没有定论：

♦2019年12月23日，珐博进宣布向FDA提交罗沙司他用于治疗非透析依赖型（NDD）和透析依赖型（DD）慢性肾脏病贫血患者的新药申请（NDA）。

♦2020年2月11日，珐博进宣布，FDA已完成对罗沙司他的NDA审查，FDA已将《处方药使用者费用法案》（PDUFA）的日期定为2020年12月20日。

♦2020年12月18日，FDA要求进一步澄清临床数据分析，以完成对罗沙司他NDA的审查。珐博进与合作伙伴阿斯利康（AstraZeneca）表示将与FDA合作，并同意尽快提交其他澄清分析，以协助完成该产品标签讨论。NDA仍将继续监管审查中，FDA已将新的决定日期定为2021年3月20日。

♦2021年3月1日，珐博进与阿斯利康宣布，美国FDA心血管和肾脏药物咨询委员会将召开咨询委员会（AdCom）会议，以审查罗沙司他的NDA。但是两家公司未收到FDA确认的咨询委员会会议日期。

然而根据珐博进首席执行官恩里克•康特诺(Enrique Conterno)的说法，FDA的想法发生了令人惊讶的变化。FDA在一次电话会议上，已在三个不同的场合对珐博进表示，该机构不打算召开关于罗沙司他的咨询委员会会议。

咨询委员会的讨论（尤其是针对类似罗沙司他创新型药物的讨论）并不令人感到惊讶。但是，业界观察者和投资者感到震惊的是，因为FDA三度告诉两家公司，他们不会举行这样的会议。更重要的是，立场的突然改变是在预定的罗沙司他决定日期前三周作出的，现在看来，FDA对罗沙司他的批准再次推迟已不可避免。

如果获得批准，罗沙司他将会是第一个获得FDA批准的口服HIF-PH抑制剂类药物，并将会对目前市场常用的促红细胞生成素注射疗法例如安进和强生的Epogen/Procrit形成挑战。出于此原因，行业观察家预测罗沙司他将会成为潜在的重磅炸弹级药物，预测到2025年，该药物的年销售额可能会达到30亿至35亿美元。但是现在，由于咨询委员会带来的不确定性，业界分析师在风险调整的基础上，将这一预测数字降低到2025年7.19亿美元。

罗沙司他首次在中国获批，该药在2020年第四季度的销售额达到了2920万美元，高于第三季度的2270万美元。该药物在日本由珐博进和安斯泰来合作开发，获批商品名为Evrenzo，预计今年年底欧盟将会对该药物作出监管决定。

在HIF-PH抑制剂类别中，罗沙司他也不是没有竞争对手，如已有2款同类药物在日本获批上市，分别为Akebia和大冢制药(Otsuka)合作开发的Vafseo（vadadustat），葛兰素史克（GlaxoSmithKline）开发的Duvroq（daprodustat）。不过，在Ⅲ期PRO2TECT试验中，vadadustat与安进的促红细胞生成素疗法Aranesp相比，该药物心脏病风险增加，因此业界对该药物的期望值较低。

3款药物新适应症审查也遭延迟

作为监管机构，FDA作出延迟审查或者批准的决定本无可厚非。问题是，近期来，罗沙司他并非FDA延迟批准的个案，另外3款药物也遭遇了类似的命运。

Nuplazid(pimavanserin)

3月3日，阿卡迪亚制药公司（Acadia Pharmaceuticals）希望公司已批准上市药物Nuplazid(pimavanserin)新标签的初稿能够获得FDA的审查，相反，该公司却收到了一封缺陷信(deficiency letter)。从那以后，就没有收到更多来自FDA的信息。

Nuplazid目前已获批准用于治疗与帕金森病精神病有关的幻觉和妄想，该公司已发布了令人印象深刻的痴呆症相关精神病研究的Ⅲ期阶段数据。投资者和分析师均预计该适应症将会顺利获得批准。FDA在去年7月接受了阿卡迪亚提交的补充新药申请(sNDA)，当时表示，不需要咨询专家委员会审查即可在2021年4月3日之前做出决定。如果此次获得批准，Nuplazid将成为治疗痴呆症相关的精神病的第一个获批药物。

而就在2月11日，阿卡迪亚还询问FDA，该机构是否仍在进行3月3日的标签审查；2月18日，FDA做出了肯定的回应。3月3日公司却收到FDA的来信，“已查明的缺陷使目前无法讨论标签和上市后的要求/承诺。”

尽管阿卡迪亚试图通过与FDA取得联系，一直确定该机构已经发现了哪些缺陷，并努力设法以最快的速度解决问题。但始终没有获得来自FDA的任何信息。

业界分析师认为，基于FDA与其他制药商的先例，阿卡迪亚似乎将收到一份完整的答复信，并指出了两个结果：无需另一项试验即可获得有利的解决方案，或FDA要求进行一项新研究。无论如何，预测FDA在4月3日之前作出决定将不太可能。

Rinvoq(upadacitinib)

另外，艾伯维（AbbVie）一直渴望在其免疫学重磅炸弹级药物修美乐（adalimumab，阿达木单抗）于2023年专利到期之前，推出下一代替代药物JAK1抑制剂Rinvoq(upadacitinib)。但是，艾伯维期望扩展适应症的努力在FDA处遇到了障碍。

3月17日，艾伯维宣布，FDA延长了Rinvoq治疗成人活动性银屑病关节炎患者补充新药申请的审查期限，更新的《处方药使用者费用法案》行动日期已延长三个月，至2021年第二季度末。

此前，艾伯维还收到了FDA的一项信息请求，要求对Rinvoq在治疗银屑病关节炎中的获益风险状况进行最新评估。艾伯维对此请求做出了回应，而FDA将需要额外的时间来对提交的内容进行全面审查。

Keytruda(pembrolizumab)

3月29日，本来是默沙东提交Keytruda(pembrolizumab)补充生物制品许可申请的批准日期，该申请涉及pembrolizumab用于治疗高危早期三阴性乳腺癌（TNBC）的患者，并联合化疗作为新辅助药物（术前）治疗，然后在手术后继续作为单一药物作为辅助（术后）治疗，FDA处方药使用费法案（PDUFA）日期为2021年3月29日，不过在当天，默沙东却收到了FDA的完整回应函（CRL）。

该申请基于pCR数据和Ⅲ期KEYNOTE-522试验的无事件生存期（EFS）中期结果，该试验正在继续评估EFS。之前，FDA肿瘤药物咨询委员会以10-0投票要求KEYNOTE-522试验提供更多数据才会通过监管决定。下一个中期分析将在2021年第三季度进行。

延伸阅读：3月份遭FDA拒绝项目01口服紫杉醇+Encequidar

3月1日，Athenex发布公告表示，FDA已经就该公司的转移性乳腺癌疗法——口服紫杉醇+Encequidar的新药上市申请（NDA）下发完整回应函（CRL），拒绝该疗法上市。根据公告内容，拒绝的主要原因是FDA担心相比静脉注射紫杉醇，口服紫杉醇可能会增加中性粒细胞减少相关后遗症的安全风险。

02恩格列净

3月20日，礼来宣布收到FDA的完整回应函。FDA拒绝批准其SGLT2抑制剂恩格列净用于治疗1型糖尿病的补充申请。

03Tanezumab

3月24-25日，FDA专家委员会召开会议审评辉瑞骨关节炎疼痛药物NGF抗体Tanezumab，结果仅一位专家支持批准，其余19位专家均拒绝批准。

tesetaxel

3月22日，Odonate Therapeutics公司宣布终止新型口服紫杉烷类化合物tesetaxel的开发。Odonate表示，根据FDA在pre-NDA会议上的反馈，tesetaxel的临床数据不太可能支持该产品获得FDA的批准。

FDA监管开始趋严？

在短短不到一个月内，FDA作出4项推迟药物批准的审查决定。再加上过去3个月内，4款PD-(L)1抗癌药物4项适应症遭遇撤回后，FDA近日决定于4月底举行肿瘤药专家咨询委员会（ODAC）会议，将会决定3款PD-（L）1药物获得加速批准适应症的未来。

业界已开始出现“这是否标志着FDA更具挑战性的药物审查态度即将来临呢？”这样的担忧也就不足为奇了。

近年来，FDA每年批准新药数量一直处于高位，例如，2020年新药批准量53款，为近十年第二高，仅次于2018年的59款。然而，FDA新药审评太快也受质疑，业界有人担心，为了源源不断地推出新产品，研究者更多地专注于市场的需求，而非最有前景的科学，这将大大降低上市药物的质量。

与此同时，随着美国换届，FDA原药品评估与研究中心主任珍妮特·伍德科克(Janet Woodcock)接任FDA局长职位。业界一直担忧珍妮特·伍德科有可能会采用更严格的药物审查方法。而且此前伍珍妮特·伍德科发起了“安全第一”和“安全使用”倡议，旨在改善FDA内外的药品安全管理。可以从中看出FDA新局长对药品安全性的重视。

FDA是否会对新药审批越来越严格？至少暂时表明，该机构对Rinvoq等药物的审查决定显示“新一届FDA采取了更强硬的态度”。

版权说明：本文来自「新药前沿」，欢迎个人分享转发至朋友圈。

媒体或机构转载请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。