回归、调整、坚守，阿尔茨海默病巨头异常纠结

经过长期低迷的神经疾病领域的新药开发，一年前，在渤健/卫材的Aduhelm（aducanumab）获批后，阿尔茨海默病药物开发者异常兴奋。清除大脑中破坏性的β-淀粉样蛋白斑块一直是阿尔茨海默病研究人员的目标，也是FDA在去年6月初FDA批准Aduhelm的基础。

然而，Aduhelm在2022年上半年收入仅为290万美元，该药自2021年6月上市以来共收入590万美元。今年5月渤健在一季度报中表示，决定基本取消Aduhelm的商业化措施。而在此前4月22日，渤健已经宣布撤回Aduhelm在欧洲的上市申请。

大型制药公司本来似乎已经看到他们进入临床试验的同类疗法获得批准并在市场上站稳脚跟的希望。不过，渤健的Aduhelm糟糕的市场表现让该领域追随者异常纠结！

默沙东重新回归

8月9日，专注于中枢神经系统(CNS)疾病药物开发的Cerevance公司宣布与默沙东开展多年战略研究合作，利用Cerevance专有的核富集转录排序测序(NETSseq)技术平台确定阿尔茨海默病的新靶点。

根据协议条款，Cerevance将获得2500万美元的预付款，并有资格获得总计约1.1B美元的开发和商业里程碑付款，以及从合作中获得的批准产品销售的潜在特许权使用费，用于开发阿尔茨海默病的新靶点。作为合作的一部分，Cerevance将同时将一项发现阶段的项目授权给默沙东。

Cerevance是比尔盖茨支持的专注于中枢神经系统疾病的生物技术公司。到目前为止，该公司的主要项目是帕金森病治疗药物CVN424，该项目刚刚在一项中期试验中显示，除了满足安全性终点外，CVN424还能够显著减少帕金森症状复发的时间（“关闭时间”）。

对于默沙东，这笔交易标志着公司在阿尔茨海默病领域的重新回归。该公司目前的神经科学产品组合包括针对难治性抑郁症和精神分裂症的疗法。自从该公司放弃曾经有希望的候选药物verubecestat以来，阿尔茨海默病多年来一直没有出现在公司研发管线名单上。

Verubecestat是β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）抑制剂，不过在2017年遭遇临床研究失败。当时一些大型制药公司都具有类似的候选药物进入到临床试验阶段：强生、礼来/阿斯利康、渤健/卫材、安进/诺华都卷入了BACE热潮，不过最后都终止了其候选药物的研究。

默沙东在一份简短的声明中表示，对神经退行性疾病的新认识正在推动潜在的新机制，有朝一日可能意味着新的疗法产生。

迄今为止，Cerevance的NETSseq技术平台已经分离并允许分析不同年龄和大脑区域的数千个死后、健康和患病的人脑组织样本中的特定细胞群。这些对人脑组织的分析可以揭示在动物模型或分化的人类干细胞中难以发现的神经退行性和精神疾病的生物学途径。因此，Cerevance的平台可以揭示新的治疗靶点，这些靶点可以通过调节来纠正神经回路或减缓疾病进程。

默沙东能否将借助Cerevance的NETSseq技术平台在阿尔茨海默病领域取得新突破拭目以待。

罗氏更谨慎

金融服务公司ODDO BHF的分析师此前表示，预计罗氏下半年的临床催化剂是“有风险的”，其中包括阿尔茨海默病抗β淀粉样蛋白抗体疗法gantenerumab的详细结果。

在7月21日早上与分析师的电话会议上，罗氏首席执行官施万（Severin Schwan）认同了处于Ⅲ期临床试验阶段的阿尔茨海默病药物gantenerumab是一个“高风险项目”。

从Aduhelm上市后的表现来看，作为同类药物，罗氏的gantenerumab前景同样难言乐观。

这家瑞士制药公司正在等待今年晚些时候从Ⅲ期Graduate 1和2研究中获得重要结果。

施万谈到预期的后期结果时表示：“我会说，我们计划应对无法实现的情况”。他强调，该公司没有任何新信息暗示即将到来的读数失败，但他只是保持谨慎和现实。罗氏在围绕gantenerumab的评论和临床开发方面一直比较克制，选择完成晚期试验，而不是像同行渤健、礼来那样寻求加速批准。

渤健削减在研项目

作为神经疾病领域的另一个重要参与者，渤健的Aduhelm上市后遭遇滑铁卢，距离上市前业界预测的“重磅炸弹”级别相去甚远。

神经科学是如此艰难，渤健正在削减其阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症和精神分裂症管线的一系列项目。

该公司在7月20日上午的第二季度财报电话会议上透露了管线削减计划，首席执行官Michel Vounatsos在与投资者的电话会议中详细介绍了一些额外内容。Vounatsos表示，由于“成功的质量较低”，这些疗法正在被终止。该计划将会涉及到多个在研项目。

首当其冲的是一种用于阿尔茨海默病的抗tau抗体BIIB076。截至2021年11月，该抗体已与Neurimmune合作进行Ⅰ期阶段开发。根据去年年底发布的口头报告摘要，该疗法正在健康志愿者和神经退行性疾病患者进行测试。

BIIB076的终止是由于“正在进行的投资组合优先排序工作”，而不是由于任何引发危险信号的临床试验数据。

随着这种tau疗法的停止，渤健将把重点转移到目前处于Ⅰ期阶段的BIIB080。BIIB080是一款靶向Tau的ASO药物，可以减少Tau蛋白的产生及其在脑细胞中的积累，从而可能治疗阿尔茨海默病。该疗法正在与Ionis Pharmaceuticals合作开发。渤健全球安全与监管科学负责人兼研发临时负责人Priya Singhal告诉投资者，预计Ⅱ期阶段将于今年开始。

渤健（与卫材合作开发）阿尔茨海默病产品组合中的明星产品lecanemab已向FDA提交上市申请并获优先审评资格，PDUFA日期是2023年月6日。

lecanemab即将迎来Ⅲ期Clarity试验结果。Clarity还被设计为一项验证性研究，如果结果呈阳性，可以将lecanemab的加速批准转变为明年的全面批准。

这一点至关重要，因为在渤健Aduhelm开创的先例中，医疗补助和医疗保险服务中心将只为参与阿尔茨海默病加速途径批准的临床试验患者提供保险。

礼来不会受外部影响

Aduhelm的遭遇并没有影响到礼来。

礼来的donanemab上市申请已被FDA接受并在加速批准途径下进行审批。这意味着礼来有机会根据生物标志物证据而不是明确的临床疗效数据获得预先加速批准。

礼来承诺无论如何都会继续加快批准申请，尽管donanemab将在已批准的临床试验中看到与Aduhelm相同的患者承保范围限制。

针对如果获得加速批准donanemab将面临的有限市场，礼来神经科学负责人安妮·怀特（Anne White）表示，该公司专注于该药物的中长期机会。礼来公司计划尽快在美国医疗保险和公共医疗补助服务中心(CMS)指导下向少数可用患者提供donanemab。

由于donanemab已经在进行Ⅲ期阶段临床试验研究计划，礼来已承诺尽快将加速批准转换为完全批准。

安妮·怀特承认，罗氏的基因泰克和渤健/卫材在阿尔茨海默病药物领域的临床应用可能会在明年出现一些备受期待的里程碑，但可能会出现一些喜忧参半的结果。但礼来相信，donanemab研究计划具有独特的设计和早期研究中斑块清除的有力证据。

备注：本文同时刊载于《医药经济报》。

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