免疫治疗时代 ，探索用于癌症治疗的NK细胞策略
2022年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，从全国682个癌症监测点中遴选487个高质量监测点，覆盖人口达3.8亿，详尽阐述了2016年中国癌症疾病负担情况。2022年中美两国癌症数据：中国新发癌症人数为美国2倍，死亡人数为5倍。
中国作为全球发展中最大国家，随着经济飞速发展，人们不良生活习惯和环境污染等因素使得恶性肿瘤发病率与衰亡率均逐年上升，肿瘤已成为威胁国人生命健康首要要素，使得让肿瘤干预问题面临严峻考验。
目前传统干预肿瘤方法包括手术、放疗和化疗三种，但效果均不尽人意，且对人体会产生不同程度副反应。
近年来，随着生物技术的飞速发展，免疫疗法可以说开创了肿瘤治疗新纪元。这种“新型”抗癌方式，也让科学家们争相投入探索更具潜力的免疫细胞治疗中，为癌症免疫治疗提供更多可选择的策略。
自然杀伤细胞（NK细胞）就是其中的一种。它的抗癌广谱性受到了一众科学家的追捧，而NK细胞也同样不负众望，显示出良好的肿瘤杀伤效果，基于NK细胞的多种抗癌策略也得到了进一步开发。
近日，学者在《International Journal of Molecular Sciences》发表了综述，进一步总结了癌症免疫治疗和自然杀伤细胞（NK细胞）这一领域的发展概况，帮助人们了解这一种细胞在癌症治疗领域的潜力与应用。
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认识NK细胞
NK细胞，也称自然杀伤细胞（Natural Killer Cell），来源于骨髓淋巴样干细胞，其分化、发育依赖于骨髓及胸腺微环境，主要分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴结。
NK细胞对几乎所有常见的癌细胞类型都有杀伤作用，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等；对多重耐药肿瘤细胞同样具有杀伤作用，被医学界公认为抗癌卫士。
在20年前治疗晚期白血病患者过程中，NK细胞介导的免疫疗法已成为一种安全有效的疗法。随着时间的推移、医学研究的深入、医疗技术的发展，有关NK细胞的抗癌研究呈指数增长，成为免疫疗法创新的主要领域。
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NK细胞为何成为抗癌第一防线
NK细胞对癌细胞的杀伤作用具有直接、灵敏、反应速度快等特点。可非特异性直接杀伤肿瘤细胞，这种天然杀伤活性既不需要抗原参与，也不需要抗体参与，且无MHC限制。
除了具有强大的杀伤功能外，还具有很强的免疫调节功能，与机体其他多种免疫细胞相互作用，调节机体的免疫状态和免疫功能。
临床研究发现NK细胞过继免疫治疗恶性肿瘤具有良好的应用前景，对多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤均有一定效果。
NK细胞游弋在全身血管行使免疫监视功能，能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被医学界公认为抗癌第一道防线。
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NK细胞的抗肿瘤效应机制
除了直接诱导细胞毒性外，NK细胞还通过产生促炎性细胞因子（包括IFNγ和TNF）对转化细胞作出反应。这些多效性蛋白质除了能够增强细胞毒性CD8+T细胞反应外，对癌细胞具有强大的抗增殖、抗血管生成和促凋亡作用。
NK细胞疗法主要有两种形式：一种是在体内利用患者自身的NK细胞，通过注射抗体或施用检查点抑制剂来对抗肿瘤；另一种是过继转移，即在体外扩增和激活同种异体来源的NK细胞，然后输注回患者体内。
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NK细胞疗法的优势
1.免疫细胞治疗是继手术、化疗和放疗之后的第四种治疗方法。NK细胞治疗配合放化疗，可以有效清除手术不能完全切除的肿瘤细胞;
2.NK细胞治疗联合放化疗，可以提高放化疗的疗效，降低副作用;
3.对于不适合做手术或者放化疗的晚期癌症患者，NK细胞治疗是其较好的选择;
4.术后定期采用NK细胞治疗，可以预防癌症的复发和转移;
5.减缓癌性疼痛，改善睡眠，提高患者生命质量，延长患者的生命周期;
6.亚健康人群，采用NK细胞治疗可以降低患癌风险。
与传统治疗方式相比较，NK细胞免疫疗法侧重利用人体自身的免疫机制，对复发、难治性肿瘤患者表现出突破性疗效。
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NK细胞治疗癌症的临床进展
近年来，已经有许多癌症的治疗研究采用了NK细胞。截至2020年6月，NK细胞治疗的临床研究761项，主要分布在东亚196项、美国213项、北美219项。涵盖了急性髓系白血病、神经母细胞瘤、恶性胶质瘤、B细胞淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、胆管癌等。
同时，NK细胞疗法也开始成为资本市场竞争的新焦点。例如，全球制药巨头企业赛诺菲斥资3.08亿欧元加入了NK细胞疗法赛道，收购了开发NK细胞疗法的生物技术公司Kiadis。
20年前，NK细胞介导的免疫疗法就被认为是晚期白血病患者的一种安全有效的治疗方法。近年来，以NK细胞为基础的癌症治疗领域呈指数级增长，目前已成为免疫治疗创新的主要领域。
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健康人的NK细胞杀伤力更强
正常人每天会新陈代谢数千万个细胞，健康人的NK细胞免疫功能足够强大，可以及时清理癌变的细胞。
但对于癌症患者来说，一方面，肿瘤的生长阻碍了NK细胞在骨髓内的分化、成熟；另一方面，因为癌细胞的侵害，身体中残存的NK细胞战斗力极弱，普遍存在免疫功能低下、不能有效识别、杀灭癌细胞的情况。
所以，健康时的NK细胞比得病时的细胞活性更强、杀伤力更胜一筹。
个体从接触危险因素到体内出现癌变需要5-20年的时间，在这个期间NK细胞与体内的癌细胞“此消彼长”，不断“博弈”，发生着对抗。NK细胞随着时间推移活性、杀伤力和数量会受到癌症的影响不断下降，癌症中、晚期患者的NK细胞往往已经发生严重的受损，无法消灭肿瘤细胞，造成癌症的复发和转移。
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对作为守卫机体健康的NK免疫细胞功能的不断深入研究，也为治疗癌症提供了一个契机——通过细胞工程的方法恢复或者重建NK细胞抗肿瘤的能力，提高NK细胞对肿瘤免疫治疗的效果；或通过体外扩增、激活并储存健康时的NK细胞，一旦肿瘤发生就可以利用健康的NK细胞来提高肿瘤的治愈率、减少患者的死亡率。未来，随着在多个肿瘤领域的研究渗透，NK细胞有望给更多的患者带来新的选择。
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