干细胞移植治疗肝硬化失代偿期的4个典型案例
肝硬化失代偿期是指各种慢性肝脏损害所导致的肝病晚期阶段，以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征，患者常因并发腹水、原发性腹膜炎、消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征及脓毒症等导致多脏器功能衰竭而死亡。
引起肝硬化的常见病因包括慢性病毒性肝炎(HBV、HCV)、酒精性肝病(ALD)、代谢相关脂肪性肝病[MAFLD; 曾用名为非酒精性脂肪性肝病( NAFLD)]、自身免疫性肝病(原发性胆汁性胆管炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎)以及遗传和代谢性疾病等。
在亚太地区，导致肝硬化的主要病因是HBV(51.3%)，其次为ALD(20.8%)和HCV(15.7%)，NAFLD及其他病因占12.1%。目前，我国慢性HBV感染者约7000万，慢性HCV感染者约1000万，NAFLD估计影响1.73亿~3.38亿人，ALD估计至少影响6200万人。据此推算，我国有大约700万(或0.5%)肝硬化患者。
肝硬化代偿期患者多无临床症状，肝生化检测也在正常范围内。但每年有4% ~12%的肝硬化患者因出现腹水、静脉曲张出血、黄疸、肝性脑病等进展为失代偿期肝硬化。失代偿期肝硬化患者病死率明显升高。
以静脉曲张出血为首发失代偿事件肝硬化患者5年死亡风险为 18% ~ 20%； 以腹水、肝性脑病或黄疸为首发失代偿事件肝硬化患者5年死亡率为 55%~ 80%； 初次失代偿事件后进一步出现其他失代偿事件的肝硬化患者 5 年死亡率可高达88%；
对于肝硬化失代偿期患者的治疗，主要是针对病因的药物、抗肝纤维化药物及补充白蛋白、利尿、内镜硬化或套扎、血液净化（人工肝）和血管介入等对症治疗。这些治疗虽然可以有效延缓患者疾病的进展，但无法完全逆转所有患者的肝脏功能减退。
目前，肝移植仍然是治疗失代偿肝硬化最有效的手段。但由于供体肝脏来源缺乏，手术费用高，只有少数患者能得到移植治疗，远不能满足失代偿期肝硬化治疗的临床需求。
间充质干细胞（MSCs） 是一类具有自我增殖和多向分化潜能的多能干细胞。大量研究表明间充质干细胞能向多种细胞分化，具有强大的可塑性。在一定的微环境中间充质干细胞可被诱导分化为肝细胞、成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、骨骼肌细胞等。已经在骨髓、胎盘、脐带、脂肪等许多组织中分离出了间充质干细胞。
2005年，德国学者首次将干细胞用于肝病治疗，证实干细胞可以促进肝脏再生。随后，国内外学者进行了大量干细胞移植治疗肝脏疾病的临床探索研究。
肝纤维化及肝硬化的一般修复机制
正常情况下，肝脏的实质细胞和细胞外基质保持着动态平衡，从而保证肝脏的各种生理功能。
1、肝脏受损后，典型的修复过程包括两个方面:
一方面是肝细胞再生，即新生的肝细胞替代受损、坏死的肝细胞发挥作用。
新生肝细胞来源包括:
另一方面则是纤维组织增生，纤维结缔组织代替了肝正常的实质组织。
因此，阻断或逆转肝纤维化发展进程及促进肝细胞再生是治疗的主要方面。
临床研究案例
截至到2022年11月，共有165项涉及间充质干细胞治疗肝病的注册临床研究，其中67项专门针对肝硬化的临床研究，其中有14项已经完成。
干细胞移植在肝病治疗方面的临床研究证实，经干细胞治疗后的患者,其临床一般情况好转，肝功能改善。
案例1：人脐带间充质干细胞移植治疗失代偿期肝硬化45例
选择失代偿期肝硬化住院患者45例为治疗组，40例为对照组，肝功能分级属Child-Pugh分级标准B/C级，治疗组接受干细胞治疗＋基础治疗，对照组接受基础治疗。
外周静脉输入干细胞2×107个，观察患者移植后第0、4、8周的临床疗效及术后的不良反应。治疗组和对照组乏力、纳差、尿少、水肿症状在第1～2周即明显缓解，腹胀明显减轻，2～8周症状持续缓解。治疗组8周后肝功能合成指标（ALB、PTA）较治疗前均有显著改善，而对照组治疗前后比较则无显著性差异。
案例2：多次人脐带间充质干细胞移植治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者临床研究
治疗前，三组血清TBIL、ALB、INR和Child-Pugh评分比较，在随访12个月和24个月时，单次移植组血清ALB水平显著高于对照组，在随访36个月结束时，多次移植组血清TBIL、ALB、INR和Child-Pugh评分与单次移植组和对照组比，均有所下降。在随访36月结束时，多次接受细胞移植患者肝脏最大平扫面积较对照组显著增大、脾脏长度和厚度较对照组显著缩小。
案例3：间充质干细胞显著减少肝腹水
一项研究证实了脐带间充质干细胞输注治疗在30 例失代偿性肝硬化（LC）腹水患者中的安全性和有效性，并将其与15 名接受盐水输注的匹配对照进行了比较。
与对照组相比，间充质干细胞治疗可以显著减少肝硬化失代偿期患者的腹水，并可提高患者血清白蛋白水平，改善肝功能。间充质干细胞治疗组在第36 周和第48 周的血清白蛋白水平显着升高（P <0.05）。在间充质干细胞治疗的第4 周，血清胆碱酯酶水平显著升高，发生时间早于对照组。
该项研究还对间充质干细胞治疗的患者进行超声检查，发现间充质干细胞治疗最突出的功效是其可以显著降低胃下腹水量并诱导腹水缓解，并且，间充质干细胞治疗组的腹水消失率显着高于对照组。
案例4：自体骨髓干细胞移植治疗肝硬化102例的报告
沈阳军区总医院消化内科郭晓钟等经股动脉肝内自体骨髓干细胞移植治疗肝硬化102例报告，术后复查提示：血浆蛋白改善在各项指标中最显著，其次为凝血功能的改善，可改善肝脏合成蛋白功能，对目前肝硬化腹水的患者具有积极意义。第2个明显改善的指标为纤维蛋白原和凝血酶原时间，同样代表肝脏的合成功能提高。
干细胞的移植途径
移植途径的选择可能会直接影响到移植细胞在肝脏的定植量，进而影响治疗效果，临床上细胞的移植途径主要包括介入方法行肝动脉输入、门静脉移植、直接注入肝内、外周静脉移植、腹膜腔移植等。
△介入手术：经股动脉干细胞移植
干细胞修复肝硬化的作用机制
目前对于移植的骨髓干细胞或间充质干细胞发挥治疗作用的具体机制有了初步的了解，机制可能包括:
(1) 直接分化：在肝脏损伤微环境的影响下定植、增殖，并分化成为肝细胞发挥作用；
(2) 旁分泌途径: 在肝损伤环境中间充质干细胞可以分泌不同水平的细胞因子相互影响，表现出抗炎症反应的作用，并可能激活肝内的肝干细胞，促进肝细胞再生；
(3)细胞融合: 间充质干细胞可能直接与肝细胞融合，进而启动细胞的增殖过程；
(4) 间充质干细胞通过高表达基质金属蛋白酶降解细胞外基质，直接降解肝内过量沉积的细胞外基质，减轻肝纤维化；
(5)间充质干细胞不仅能分化为肝细胞，而且在体内具有免疫调节的功能，减轻肝脏炎症反应和损伤。
临床试验揭示了HUC-MSCs移植是安全可行的，能有效改善失代偿期肝硬化患者和乙型肝炎肝硬化的肝功能，缓解临床症状，提高生存率。
所有患者均未报告短期临床不良反应，包括右上腹疼痛，皮疹，感染，昏迷或休克。同时，通过在整个试验中监测并发症的发生率，发现间充质干细胞治疗组与对照组在并发症的发生方面无统计学差异，包括肝细胞癌，上消化道出血，肝性脑病和原发性腹膜炎。这些数据证实了间充质干细胞治疗的安全性。
总而言之，越来越多的研究证实了间充质干细胞在肝病中良好的治疗作用，相信随着临床研究的进展，间充质干细胞治疗会成为广大肝病患者的更优选择。
免责声明：来自干细胞之父平台，旨在科普相关知识，传递行业前沿进展，不作为医疗指导建议。
你若喜欢，别忘了点个在看哦