11名案例证实：NK细胞联合化疗治疗肝细胞癌疗效显著
近年来，随着生物学技术的发展，肿瘤的治疗进入了新的阶段——细胞治疗的时代。世界卫生组织报告曾显示，我国肝癌的发病率居全球之首，每年新发和死亡肝癌患者约占全球总数的一半。
今天，我们通过《Cancer Immunity and Immunotherapy 》杂志发表的NK细胞治疗晚期肝细胞癌的I期临床实验研究结果 ，带大家认识免疫细胞治疗肝癌。
11名晚期肝癌患者接受NK细胞治疗
这项研究涉及的时间范围为2016年3月至2021年6月，共有11名局部晚期肝细胞癌（HCC）患者接受肝动脉灌注化疗（HAIC）联合大剂量NK细胞疗法。这是 NK 细胞疗法与肝动脉灌注化疗相结合的第一项临床研究，其研究结果为晚期肝细胞癌患者带来好消息。
该研究证明，对于标准治疗方式难以治愈的局部晚期肝细胞癌患者而言，肝动脉灌注化疗结合局部大剂量 NK 细胞疗法，是一种安全有效的治疗方法。
△治疗方案：本研究是一项I期临床试验，在晚期肝细胞癌患者中通过肝动脉输注给予 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 和顺铂，同时联合局部大剂量 NK 细胞疗法，进而评估局部高剂量自体 NK 细胞联合肝动脉灌注化疗的安全性和有效性。
HAIC 治疗后 VAX-NK/HCC 输注治疗方案示意图
△患者选择：从2016年3月至2021年6月，共有11名局部晚期肝细胞癌患者被纳入该试验，他们均为中度和/或局部晚期肝细胞患者，且均无法接受其他治疗方式。11名晚期肝细胞癌患者中，8 名患者为多结节型，3 名患者为浸润型。此外，有 7 名患者有一个直径超过 5 厘米的大肿瘤。8名和5名 患者分别有超过五个肿瘤和大血管浸润。
△治疗效果：11 名患者接受肝动脉灌注化疗和NK细胞联合治疗后的治疗反应如下：治疗客观反应率（ORR）为 63.6%，其中 4 例完全响应（CR为36.4%）和 3 例部分响应（PR为27.3%）。此外，两名患者在治疗后病情稳定（SD为18.2%），两名患者病情进展（PD为 18.2%），最终疾病控制率（DCR为 81.8%）。
△治疗后随访生存结果如下：接受NK细胞联合肝动脉灌注化疗治疗后，对患者的平均随访时间为 55.9 个月（范围：44.7-63.4 个月）。所有患者接受治疗后的疾病平均无进展生存时间（PFS）为10.3个月。12个月后有36.4%的患者疾病无进展；24个月后9.1%的患者疾病无进展。平均总体生存时间（OS）为41.6个月。12个月和 36个月时的患者生存率分别为72.7%和54.5%。如下图。
生存结果的 Kaplan-Meier 估计。A：无进展生存期（PFS）；B：总生存期（OS）。
△治疗后肿瘤标志物水平的变化：从初筛到末次随访，检测甲胎蛋白（AFP）和维生素K缺乏诱导蛋白水平显著下降。甲胎蛋白由治疗前的305.8 IU/ml降至15.4 IU/ml。维生素K缺乏诱导蛋白水平由182.0 mAU/ml降至49.0 mAU/ml。如下图。
治疗前和治疗后肿瘤标志物水平的变化
A：甲胎蛋白 (AFP) (IU/mL)；B：维生素K缺乏诱导蛋白（又称异常凝血酶原，PIVKA-II）(mAU/mL) 水平。
NK细胞为肝癌治疗开启新大门
肝脏由肝脏细胞和非肝脏细胞组成，其中肝脏细胞占60%~80%。免疫细胞占细胞总数的10%~20%，在维持机体耐受中发挥了重要作用。
细胞的免疫功能低下和免疫抑制是肝癌难治愈、易转移、易复发的重要因素。肝癌患者的免疫系统紊乱，免疫功能受到明显抑制，使肿瘤细胞逃脱免疫系统的识别和清除，从而逃避自身免疫反应。
肝癌发生发展也与微环境密切相关：多种因素导致微环境紊乱，从而促进肝癌发生，微环境免疫炎症反应的失衡是最关键机制之一。
继手术、放疗和化疗、以及靶向治疗的第五大疗法——NK细胞开创了肿瘤治疗的新纪元，可通过增强机体免疫反应，激发肿瘤特异性免疫，打破免疫耐受，重新激活免疫细胞，使其识别并杀伤肿瘤细胞。
NK细胞作为免疫系统的核心部分，是人体内最有价值的先天性免疫细胞，相比传统的肝癌治疗手段，免疫治疗可以在体内激活和增殖，具有持久抗肿瘤作用，能有效增强机体的免疫反应，发生严重毒性反应的概率更低，患者耐受性更好，可延缓肿瘤的进展，延长患者的生存时间。多项肝癌临床试验显示，免疫治疗可提高患者的总生存率和无瘤生存率。
综上所述，NK细胞免疫疗法在经过不断地试验研究后，被医学界广泛认为是继手术、放疗、化疗、靶向药物联合免疫疗法之后又一重要的癌症干预手段。它给晚期肝癌患者提供了新的治疗途径。
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