这款以华人命名的抗癌新药，能让脑瘤患者远离死神吗？

本文来源于药明康德微信公众号（ID：WuXiAppTecChina）”

如果你在街上遇见鲍勃•鲁利（Bob Rulli）先生，你可能永远不会猜到他是一名癌症患者。66岁，身高185，有着一点啤酒肚的鲍勃最喜欢的运动就是和朋友一起打高尔夫球。他还是个随和的丈夫，两个孩子的父亲，最近开始享受当爷爷的生活。

但是他已经和脑癌斗争5年了，另一件让人意想不到的事情是，这种癌症的平均存活期只有不到2年。而一种名为BXQ-350的在研抗癌新药让他的肿瘤在发现后5年仍然没有继续恶化。

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鲍勃的癌症

鲍勃和他的妻子埃莉斯（Elise）已经结婚41年了，他们因在肯塔基德比（Kentucky Derby）赛马时举办独特派对而出名。在鲍勃的一生中，他几乎从来不生病。“只要半片感冒药，我就没事了。”一年一年就这样过去，鲍勃忙于家庭、工作和打高尔夫球。2012年，在设计了40年飞机引擎之后，他从GE公司正式退休。

随后的那年，他开始感觉到诡异的头痛，两个月之后，他学到了多形性神经母细胞瘤（neuroblastoma multiforme）这个新词。这是一种罕见但是非常致命的脑癌，平均存活期只有17个月，只有少于10％的患者能够活过5年。在他大脑的MRI扫描图片上，即便是未经训练的眼睛也无法漏掉那个比高尔夫球略大的圆形黑洞。

图片来源：123RF

“我生气极了，”埃莉斯说：“这个世界太不公平了！”鲍勃却很乐观：“我真的觉得我们一定有办法超过17个月的。”

他们开始学会与癌症相伴的生活，用埃莉斯的话说，珍视“从一个MRI检测到下一个MRI检测”之间的时间。

但是无论是化疗、放疗、还是在鲍勃大脑左额叶留下直径4.5厘米窟窿的手术，都不能长期控制住他的肿瘤。在2016年的夏天，当肿瘤再度复发时，鲍勃的主治医师告诉他有一种在研药物即将开始临床试验。鲍勃没有犹豫，说愿意加入临床试验。

“如果试验成功的话，这会是个很大的进步，”他说：“即便不成功，这还是一个很大进步。这可能是一个多给一个人3到6个月，一年，甚至一年半时间的疗法，这段时间不容小看。”

于是，在2016年9月的一天，鲍勃先生坐在输液椅上，看着护士将盛满暗褐色液体的输液袋挂在他身边。抗癌新药BXQ-350和它的第一名人类患者相遇了。不管是对于患者还是药物研发人员来说，寄托在这次相遇上的期待都高得不能再高。

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BXQ-350的研发之路

BXQ-350的发现要追溯到2002的一天，在辛辛那提儿童医院医学中心（Cincinnati Children's Hospital Medical Center）的实验室里，遗传研究员Xiaoyang Qi博士在观测一种名为鞘脂激活蛋白C（saposin C）的人类蛋白在小鼠中的效果。通过显微镜，他惊讶地发现这种蛋白都附着在肿瘤细胞上，肿瘤细胞都死了，同时健康细胞都没有受到损伤！

▲辛辛那提大学的Xiaoyang Qi博士（图片来源：Mayfield Education & Research Foundation）

Qi博士已经研究鞘脂激活蛋白C多年，这种多功能蛋白在酸性环境中能够激活溶酶体蛋白酶和细胞膜融合。在溶酶体中，与脂类结合的鞘脂激活蛋白C如果过度积累会产生细胞毒性。因为肿瘤细胞由于低氧和溶酶体蛋白酶的泄漏会产生酸性微环境，所以他假设与脂类结合的鞘脂激活蛋白C可能成为一种能够特异性靶向肿瘤的抗癌药物。

Qi博士的研究表明，他设计的与脂类结合的鞘脂激活蛋白C纳米颗粒能够有选择性地和肿瘤细胞结合，并且通过激发细胞凋亡起到杀死肿瘤细胞的作用。

在2006年，Qi博士与宝洁公司（Procter & Gamble）的Kevin Xu博士和Ray Takigiku博士一起从辛辛那提儿童医院获得研发授权。他们成立了Bexion Pharmaceuticals公司，致力于将这个蛋白开发成与肿瘤细胞选择性结合，能够治疗多种癌症的创新药物。药物的名字BXQ-350是为了向它的发现者Xiaoyang Qi博士致敬。

BXQ-350的研发过程并不是一帆风顺。最初，多家联邦机构对它寄予厚望。在2010年，美国国家癌症中心（National Cancer Institute, NCI）授予Bexion公司150万美元基金用于药物研发。在2013年，NCI又授予它290万美元的Bridge Award。但是在2014年，FDA要求Bexion公司进行更多动物试验，这推迟了BXQ-350进行人类临床试验的进度。

▲Qi博士的研究表明，他设计的与脂类结合的鞘脂激活蛋白C纳米颗粒能够有选择性地和肿瘤细胞结合，并且通过激发细胞凋亡起到杀死肿瘤细胞的作用。（图片来源：Bexion公司官网）

对于FDA的谨慎，Bexion公司的首席执行官Takigiku博士表示理解。“所有的东西都是新的，新的作用机制，新的化合物，这会让监管机构更为小心，因为他们非常关心患者的安全，”他说：“他们还没有碰到过这样一种药，它试图靶向所有的实体瘤，同时又对周围组织没有损害。” 

到了2016年，FDA审查了Bexion公司提供的更多研究之后，决定批准BXQ-350进行人类临床1期试验。鲍勃终于有机会可以与BXQ-350相遇。

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19个月的输液治疗

1期临床试验的目的不是治疗癌症，而是发现对患者来说安全并且耐受的最高药物剂量。而对于那些症状严重的癌症患者来说，1期临床试验可能是他们最后的希望。

Trisha Wise-Draper博士是在辛辛那提大学癌症中心负责癌症药物临床试验的医生。在2016年9月鲍勃接受第一次治疗的那一天，为了监控可能出现的副作用，她和其他医生一起在辛辛那提大学陪伴了他一整天。鲍勃没有出现任何副作用，他感觉很不错。

在随后的19个月里，他每个月都接受一次输液治疗，药物剂量逐渐提高到临床1期试验设计中的最高值。MRI检测表明他大脑中的肿瘤在缩小。同时，鲍勃每周去打三次高尔夫球，打完球后和朋友们一起喝上几杯啤酒。

到2018年春天时，鲍勃已经与多形性神经母细胞瘤斗争4年半了。虽然坚强的他看上去不像一个癌症患者，但是埃莉斯能够觉察到脑癌在她丈夫身上留下的痕迹，特别是在短期记忆上。“我必须再三提醒他我们要去哪里，要做什么，”她说：“与癌症斗争的一半是保持积极的心态。”

但是在3月份新的问题出现了，MRI结果显示他的大脑中出现一个新肿瘤。

在获得更多信息之前，医生们决定停止给鲍勃使用BXQ-350。他第一次情绪低落。“我以为他们的意思是：‘你失败了’。”

但是医生们却没有那么沮丧，确实，MRI扫描显示有个新的肿瘤，但是原发肿瘤变小了。在医生进行手术切除肿瘤之前，没有人能够确定到底发生了什么。鲍勃的手术定在5月4日，让他们不得不取消第二天的德比赛马派对。

手术结果给他们带来的是惊喜。

肿瘤并没有消失，但是它也没有恶化。更重要的是，原先在MRI扫描中看起来像新肿瘤的组织其实是一团死了的肿瘤细胞。

“我一直觉得药物会有效的，” 埃莉斯说：“他在有脑癌的时候症状一直没有很严重，我就觉得药物会对他有效。他已经扛过了其它疗法，我觉得这次他也能扛过去。”

7月上旬，再次接受了MRI扫描检测之后，鲍勃被批准重新开始使用BXQ-350。一周之后，他再度开始接受输液治疗，然后去高尔夫球场和他的朋友们进行他最爱的活动，高尔夫和喝啤酒。

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我们需要比癌症更聪明

今年6月，Bexion公司公布了BXQ-350的临床1期试验结果。在17名脑癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌和盲肠癌患者中，没有患者因为BXQ-350疗法而出现严重副作用。7名患者至少活了超过3个月，至少2名患者的疾病得到缓解。而对鲍勃代表的第一名接受治疗患者的描述是：“病灶显著缩小。”

Bexion公司现在正在计划进行临床2期试验，它将在任何实体瘤的成人患者中检测BXQ-350的疗效。同时Bexion公司将在儿童患者中开展临床1期试验。如果获得FDA批准，其中的一个儿童试验中心将位于辛辛那提儿童医院。16年前，Xiaoyang Qi博士在那里透过他的显微镜，观察到了让他一生难忘的惊喜。

BXQ-350在临床试验中的表现让研究人员对未来充满信心，但是过去的经验又让他们不得不谨慎前行。预测这一疗法能否有效或者哪些患者会最终获益还为时过早。Xiaoyang Qi博士和治疗鲍勃的医生们说，如果多年之后，FDA最终批准BXQ-350成为对抗癌症的武器库中的一员，它可以与其它传统疗法一起构成创新组合疗法。他们期待这一药物能够让患者在与癌症的斗争中占到上风。

“我们不能让癌症比我们聪明，目前来说，癌症很聪明，”Qi博士说：“我们需要比癌症更聪明。”

参考资料：

[1]The first human trials of this experimental, cancer-killing drug could change everything. Retrieved August 13, 2018, from https://www.usatoday.com/story/news/nation-now/2018/08/09/researchers-test-experimental-drug-could-answer-cancer/948394002/

[2] Bexion Pharmaceuticals Early-Stage Cancer Drug Being Hailed as Game Changer. Retrieved August 13, 2018, from https://www.biospace.com/article/bexion-pharmaceuticals-early-stage-cancer-drug-being-hailed-as-game-changer/

[3] Qi, et al., (2009). Cancer-Selective Targeting and Cytotoxicity by Liposomal-Coupled Lysosomal Saposin C Protein. Clinical Cancer Research. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-3285

[4] Brexion Pharmaceuticals. Retrieved August 13, 2018, from https://www.bexionpharma.com/

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