治愈率从0%-90%，近60年征服白血病的新疗法里程碑

文章来源 | e药环球

报道 | 药明康德

排版 | mao

有人说：“大多数儿童急性淋巴细胞白血病能够得到治愈，这是癌症治疗史上最伟大的成功故事。”

对于当父母的人来说，最见不得的就是孩子得病，更不要说孩子得恶性肿瘤了。急性淋巴细胞白血病（简称“急淋”，英文简称ALL）是一种常见的儿童恶性肿瘤，曾经夺走儿童生命的一大杀手。但是，在不到60年时间里，这种病的治愈率已经从0%提高到90%以上。

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曙光初现

儿童急性白血病的现代疗法首先要归功于西德尼•法伯（Sidney Farber）博士。这是一位在癌症治疗史上响当当的人物，被称为“现代化疗之父”，哈佛大学附属的丹纳-法伯癌症研究所就是以他和丹纳基金会命名的。

“现代化疗之父”西德尼·法伯博士

图片来源：丹纳-法伯癌症研究所网站

法伯博士于20世纪40年代在波士顿儿童医院当病理医生。当时人们刚刚找到治愈恶性贫血的方法。恶性贫血是一种由维生素B-12缺乏引起的疾病，其特征是骨髓中大量存在未成熟的红细胞。当时已经发现叶酸可以治疗婴儿期和孕期出现的类似贫血。

法伯博士开始认为急淋有着跟恶性贫血相似的特征，比如不成熟血细胞和贫血，所以想试试叶酸是否能治疗急淋。他在一些患儿中进行了试验，结果不但没效果，并且还使病情恶化了。

于是，法伯博士推断，叶酸可能既刺激了正常细胞的生长，也刺激了白血病细胞的生长，所以他试图用叶酸的拮抗剂氨基蝶呤来阻断这种刺激。这种药物带来了暂时的缓解，患儿的正常血细胞和健康状况都有了短暂的恢复。法伯博士在1948年6月3日的《新英格兰医学杂志》上报道了他的发现，这为20世纪50年代及以后的重大进步奠定了基础。

1950年，格特鲁德•埃利恩（Gertrude Elion）博士和乔治•希钦斯（George Hitchings）博士开发出6-巯基嘌呤(6-MP)，这种药能干扰DNA的合成，杀死快速生长的细胞（如白血病）。这两位科学家后来一起获得了1988年的诺贝尔生理学或医学奖。

除了6-MP以外，当时还有糖皮质激素、甲氨蝶呤（另一种抗叶酸药物）也被用于急淋患儿，可以使生存期和生存质量获得短暂的改善。

但这些改善都只是暂时的，因为急淋对这些药物总是会产生耐药性。不过，这些早期的成功引起了科学家们极大的兴趣；更重要的是，科学家们开始有组织地行动起来。由于儿童白血病相对比较少见，因此几个机构的研究人员开始合作，成立了两个多机构组成的“白血病小组”，来加速新疗法的研究。

在1949年至1954年间，科学家们对儿童急淋的化疗药物甲氨喋呤、皮质类固醇和6-MP加以组合，进行了临床试验。使用这些新的化疗药物组合的患儿虽然活得长了一些，但遗憾的是，他们最终仍然全部死亡，通常活不过一年。

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整体治疗

圣犹达儿童研究医院（ St. Jude Children’s Research Hospital）的现任CEO詹姆斯•唐宁（James Downing）博士曾经说过：“是唐纳德•平克尔（Donald Pinkel）博士将‘治愈’这个词带到了癌症领域。” 

整体治疗的倡导者唐纳德•平克尔博士

图片来源：圣犹达儿童研究医院网站

1962年，平克尔博士开始担任这家医院的第一任CEO时，儿童癌症被认为都是无法治愈的。由于前面说的这些药物相继在急淋中获得暂时的成功，平克尔博士和同事们把注意力集中在这种疾病上。

他们提出，治愈这种疾病存在四大障碍：耐药性、药物毒性、脑膜复发，以及最重要的——悲观主义。

他们在1962年开始了“整体治疗”（total therapy），这是一项旨在永久治愈急淋的治疗计划，使用新的药物组合来改善治疗反应。因为急淋往往在中枢神经系统中复发，所以他们加用了头部放射治疗，以及把药物注射到脑脊液中。

这种治疗方案取得了重大进展，显著减少了这种类型的复发。最终，在1967年至1968年的第五次整体治疗研究中，治愈率达到了50%，这是第一次获得这么高的治愈率。这一治疗方案至今仍在使用，当然已经经过了许多次的优化：比如，对于预防大多数急淋患儿脑膜复发，放疗已被更好的全身用药和脑脊液给药所取代。

儿童急淋可以治愈！平克尔博士等先后在1971年和1972年两次发表论文阐述这一理念。但许多同仁认为这是不负责任的，会给患者以虚假的希望。当然，事实证明他们错了。

20世纪70年代，对于白血病研究者来说，是一个硕果累累的年代。感染和出血控制的改善、护理水平的提高、公共资源的增加，特别是参与研究的儿童和家庭的勇气和信念，使得平稳、持续地进步成为可能。

由于他的重大贡献，平克尔博士后来获得了包括拉斯克奖在内的许多重要奖项。

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靶向治疗

尽管急淋的治疗取得了如此重大的进步，但仍然有一部分患儿治疗效果不好。这部分患儿存在一种染色体异常——费城染色体。费城染色体的出现，是因为发生了染色体的易位——人类的9号染色体与22号染色体发生了一部分的交换，让22号染色体短上那么一截。

费城染色体的发现者之一彼得·诺维尔教授

图片来源：宾夕法尼亚大学纪念网站

这种染色体异常最初是在慢性髓性白血病患者中发现的。后来诞生了一种名叫伊马替尼（商品名：格列卫）的药物，这种药把慢性髓性白血病的5年生存率从30%提高到了89%！

并且，具有费城染色体的急淋患儿，也能用伊马替尼治疗，治愈率达到70%！

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免疫治疗

2010年5月，当时年仅5岁的艾米丽•怀特海（Emily Whitehead）被诊断出患有急淋。尽管当时儿童急淋的治愈率已经很高，但艾米丽却不幸复发了。经治疗再次缓解后，原计划在2012年2月进行骨髓移植，但艾米丽在移植日期前几周又复发了。医生觉得已经无能为力，建议家长让她回家接受临终关怀。

但艾米丽的父母不愿意放弃。他们听说了一种革命性的新疗法，叫做T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法，简称CAR-T）。2012年4月，艾米丽参加了1期临床试验，成为世界上第一个接受这种治疗的儿童。这个过程包括收集她的T细胞，对其进行基因重排以识别和攻击癌细胞，并将修饰后的细胞输回艾米丽的血液。

图片来源：Pixabay

在当时，这种治疗是高度实验性的，但这是艾米丽的唯一机会。治疗期间，严重的过度免疫反应一度导致艾米丽发生了器官衰竭，经过治疗才好转。不过，令人难以置信的是，CAR-T疗法终于奏效了！并且，自2012年5月以来，艾米丽一直处于缓解状态。

2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准第一种CAR-T疗法用于治疗复发或难治性儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病。

后记

有一本介绍癌症治疗史的畅销书——《众病之王：癌症传》，后来又有人在这本书的基础上拍摄了一部记录片。书和电影记录了法伯博士、平克尔博士等为癌症治疗做出巨大贡献的医生、科学家，也记录了艾米丽一家和其他积极支持癌症研究和治疗的患者、家属、社会各界人士。

的确，癌症治疗能有今天这样大的进步，就是靠医生、科学家、患者、家属，以及社会各界人士的努力合作才取得的。让我们期待更多更好的治疗早日问世，造福更多患者！

参考资料：

[1] ASH. Retrieved Jul 10, 2019, from https://www.hematology.org/About/History/50-Years/1530.aspx

[2] http://Former St. Jude CEO and Director Donald Pinkel, MD, revolutionized pediatric acute lymphoblastic leukemia treatment. Retrieved Jul 10, 2019, from https://www.stjude.org/about-st-jude/stories/making-a-difference/donald-pinkel-md-led-st-jude-as-its-first-director.html

[3] 药明康德微信公众号. 格列卫诞生记

[4] Emily’s Story. Retrieved Jul 10, 2019, from https://emilywhiteheadfoundation.org/emily-whitehead-story/

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