儿童肿瘤的新一代靶向药在哪里？

向日葵儿童向日葵儿童 2021-01-22

编译整理 | 林琳癌症生物学博士

编译整理 | 徐佳琳药企临床开发

排版 | 良胤

校对 | 忽亚丽

本文主要内容编译自DuBois SG, Corson LB, Stegmaier K, Janeway KA. Ushering in the next generation of precision trials for pediatric cancer. Science 2019; 363: 1175 – 1181.

编者按：

2019年3月的《科学》杂志推出了儿童肿瘤专刊，我们十分欣慰地看到近年来科研界对儿童肿瘤的逐步重视。其中，有一篇综述阐述了近几年来，儿童肿瘤领域精准医学临床试验的突破。向日葵儿童将通过两期的综合总结，来带大家了解一下这篇综述里所提到的新进展。这一期，我们从药物研究出发，着重讨论精准医学为儿童抗肿瘤药物研发，尤其是新的抗肿瘤靶点和药物设计方面所带来的变化。

（一）什么是精准医学？

传统医学中，对于同一疾病的患者往往采用同样的治疗方案；而精准医学则是医疗领域的“私人定制”。日常生活中的定制商品可以根据消费者的喜好与需求，对商品做个性化服务，比如在手机上刻字，或者自由选择信用卡图案等。而精准医学，可以针对各个患者在基因上的不同，选择特异性的治疗方案——在肿瘤领域，就可以瞄准肿瘤在分子生物学水平的变化，从而“定制”靶向治疗方案。

在过去的三十年里，儿科肿瘤学家主要是通过增强放化疗的强度来治疗复发的患儿，这无疑增加了长期的毒副作用。随着科研的进步，近年来，精准医学的主力军——靶向药物——已成为癌症治疗的新希望。接下来，我们先来详细聊聊如何利用靶向药物进行精准治疗，比起传统治疗又有何进步。

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（二）什么是靶向治疗？

传统化疗往往是“杀敌一千自损八百”，对于自身细胞损伤严重，造成恶心、呕吐、脱发、贫血等各种臭名昭著的毒副作用。近几十年来，受益于科技进步，科学家们已经观察到了很多诱发恶性肿瘤或促进它们发展的基因变异：正是这些变异将身体里普通的细胞变成了可恶的肿瘤细胞。

因此，这些变异也成为了药物开发的靶点和抗癌治疗的靶心。顾名思义，靶向治疗就是找到要攻击的目标，对准靶心（靶点）进行特异性的药物治疗。通过精确狙击恶性肿瘤独有的基因变异，靶向治疗可以尽可能避免伤及无辜，也就减少了对患者正常细胞的影响——相对于化疗，靶向疗法的毒副作用通常明显减少，患者的生活治疗就得到提高。

儿童癌症的基因变异比成人癌症少，可用于药物开发的靶点就相应减少。所幸，科学家们已经找到了许多在儿童肿瘤中特有的或常见的基因变异。这些基因变异，或为癌细胞生长所必需，或在癌细胞中发生频率相对较高，或与疾病恶化相关，因而科学家在研发药物时会优先考虑设计出能够对准这些靶点的药物。

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例如，尤因肉瘤是一种见于儿童和青少年的罕见肿瘤。尽管其发病率仅有百万分之一，超过85%的患者都携带一种叫EWSR1-FLI1的特定基因融合突变，正是这一突变促进了这种肉瘤的形成与发展；因此，这一突变就是针对尤因肉瘤药物开发的重要靶点（可以参见向日葵儿童之前发布的尤因肉瘤科普文章）。

受到EWSR1-FLI1突变影响，一种叫PARP的蛋白也被迫成为协助肿瘤发展的帮凶；由于临床上已经有一些针对PARP的靶向药物，所以科学家和医生们正在进一步开发，试图把这些药物运用到尤因肉瘤的临床治疗中。总而言之，比起传统化疗药，靶向药物有了科学的助力，因此可以有的放矢，更有针对性地攻击肿瘤。

（三）靶向药物研究的新思路

如果把药物靶点看成射击目标，那么从机理来讲，目前临床中使用的大多数靶向药物都属于靶向抑制剂，也就是直接将子弹击中目标，将其粉碎。但是，如果目标本身体积很大，或者因为各种原因很难击碎的话，靶向抑制剂就不管用了。

针对这一情况，近年来，研究领域出现了一种药物开发新策略：如果药物（子弹）难以直接击碎目标，那就换个思路，让药物充当先锋，带着火苗来到目标区域；一旦药物与变异蛋白结合，火苗就可以点燃细胞中自带的蛋白炸弹（正常蛋白质降解机制），从而粉碎这些帮助癌细胞生长和转移的变异蛋白，抑制癌细胞复制和繁殖。

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有一种应用该策略开发的技术叫做蛋白水解靶向嵌合分子药物(PROTACs)，近年来正受到广泛关注。开发这项技术的主要公司Arvinas最新公布消息，将启动该技术用于前列腺癌的一期临床实验。希望在不久的将来，这项技术也可用于儿童癌症靶向蛋白的降解与调节。

另一方面，新的射击目标也是科研人员们正在奋力寻找的。一些新技术的诞生可以帮助他们快速找到潜在的致癌靶点。正如前文提到的，儿童癌症的基因组中的遗传突变比成人癌症更为简单清晰，因此在大规模的靶点筛选中，更不容易受到其它不用相关的遗传背景的影响。要说明的是，这类筛选还是处于药物研究的最上游，任重而道远。

（四）临床上，将会怎样使用下一代靶向药物？

通常，使用单一药物是不能治愈癌症的，因此在新一代的精准临床试验设计中，会优先在诊断时或在复发时评估药物组合的疗效。例如，这些试验可能将分子靶向疗法与常规化疗相结合，或将分子靶向疗法与免疫疗法相结合。在成人癌症的精准临床试验中，已有数据证明相比单一药物，联合治疗更能提高生存率。

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除了将分子靶向治疗与传统化疗药联用，在精准肿瘤学时代，另一个冉冉升起的新领域就是将不同类型的靶向药物联合，或将靶向药与其他治疗方案，例如手术或放疗联用。在成人癌症领域，已经有多项进行中的研究正在评估放疗与新型疗法（尤指免疫检查点抑制剂）联用的安全性和疗效，类似工作也将逐渐在儿童肿瘤领域开展。

结语：

我们欣慰地看到，靶向治疗领域出现了众多针对新靶点的药物，即将登上临床试验的舞台；其中，不乏针对儿童癌症中基因突变的靶向药物研究。同时，科学进步也带动了新型药物设计和临床应用，联合治疗将成为肿瘤临床治疗的主力。下一期的向日葵儿童，我们将为您带来儿童肿瘤领域临床试验方面的新进展。

原review链接：https://science.sciencemag.org/content/363/6432/1175.full

参考文献：

1. DuBois SG, Corson LB, Stegmaier K, Janeway KA. Ushering in the next generation of precision trials for pediatric cancer. Science 2019;363: 1175 – 1181.

2. Arvinas Announces Initiation of Patient Dosing in the First Phase 1 Clinical Trial of PROTACTM ProteinDegrader, ARV-110 https://www.globenewswire.com/news-release/2019/03/25/1760002/0/en/Arvinas-Announces-Initiation-of-Patient-Dosing-in-the-First-Phase-1-Clinical-Trial-of-PROTAC-Protein-Degrader-ARV-110.htmlRetrieved March 28, 2019

3. Target protein degradation –proteolysis targeted chimera (PROTAC). https://www.profacgen.com/target-protein-degradation-proteolysis-targeting-chimera-protac.htm Retrieved April 1, 2019.

向大家介绍本期志愿者

林琳

新加坡国立大学博士，现就职于荷兰皇家科学院Hubrecht研究所博士后，从事基因编辑与肿瘤细胞生物学。

徐佳琳

徐佳琳，先后求学于复旦和加拿大ubc大学。目前在药企从事临床药理学研究。

忽亚丽

执业药师，国际项目管理师，10余年药物临床研究工作经历。作为一名行走于“医、药、护”圈的人士，应该用自己有限的专业知识，投入到无限的志愿者活动中。