“点亮”癌细胞——横纹肌样瘤女孩“绝处逢生”背后的故事

文章来源 | 药明康德 

排版 | 狗儿

本文已获“药明康德”（ID：WuXiAppTecChina）授权，转载请联系原作者。

圆圆的小脸，大大的眼睛，漂亮的金发，每个见过Danica的人，都夸她是个可爱的小天使。

她本该和同龄人一样，在父母的呵护下，无忧无虑地在公园里奔跑、在旋转木马上欢笑，然而，无情的病魔却让她的七彩童年蒙上了一层厚厚的阴影。

▲可爱的Danica（图片来源：西雅图儿童医院）

21个月大时，Danica被诊断患上了一种罕见疾病——非典型畸胎样/横纹肌样瘤（ATRT）。这是一种中枢神经系统恶性肿瘤，常发生于儿童小脑或脑干，得了这个病，存活时间常常不足一年。

在接受了手术切除、化疗、干细胞移植、激光消融、质子放射疗法等各种治疗之后，Danica的病情一度得到了控制，但好景不长，很快她的病情又出现了复发的迹象。

医生告诉Danica的父母，准备进行第二次手术！

在实体瘤治疗中，手术切除是最重要的手段之一，但问题在于，一旦没切干净，极容易导致癌症卷土重来。

Danica是幸运的，她的第二次手术非常成功，病理学检查显示，那些肿瘤细胞已被清除得干干净净。

Danica能够重获新生，除了主刀医生精湛的技术，也离不开一款新颖的医疗产品——tozuleristide（BLZ—100）。

Tozuleristide是一种显像剂，由位于美国西雅图的Blaze Bioscience公司开发。尽管创立不足10年，Blaze Bioscience已在肿瘤染色领域牢牢占据了一席之地。

如今的Blaze Bioscience由Heather Franklin女士掌舵，她曾在多家大型药企和生物技术公司担任高管职位。

在今天的这篇文章里，药明康德内容团队邀请到了Franklin女士，请她聊一聊关于tozuleristide，以及儿童用药开发背后的那些故事。

▲Blaze Bioscience公司总裁兼首席执行官Heather Franklin女士

01

揭秘tozuleristide

做手术时，有一个问题让外科医生们非常头痛：如何将肿瘤切除干净又不伤及健康神经组织？“脑癌是儿童头号‘癌症杀手’。

手术时，如果不小心将正处于发育阶段的儿童的正常脑组织切除了，会带来很多负面影响；换个角度，如果肿瘤没有被清除干净，患儿此后将不得不接受更多的放疗或化疗。” Franklin女士表示。

在临床实践中，目前的解决方案多依托于术前扫描和医生职业技能，此外，一些大医院配备有术间磁共振成像（MRI）设备，外科医生会在手术进行到一半时停止手术，进行扫描——不幸的是，这些传统诊疗手段往往效果平平。

面对患者的未竟医疗需求，Blaze Bioscience决定开发一种显像剂，帮助外科医生在手术期间精确检测肿瘤与健康脑组织之间的界限，而他们的目光，投向了一种大自然的“馈赠”——蝎子。

在民间，蝎子被誉为“五毒之首”。北宋著名理学家、诗人邵雍在《蝎蛇吟》中写道：“蛇毒远于生，蝎毒近于死。”

蝎子不仅看上去面目狰狞，毒液中所含的毒素更令人毛骨悚然。

然而，Blaze Bioscience的研究人员却发现，蝎毒除了能伤人，还有“识别”癌细胞的潜力——蝎毒中有一类名为CDP的多肽能够与癌细胞特异性结合。于是，他们对蝎毒中的CDP进行优化与合成，最终开发出了一种合成化合物——tozuleristide。

“我们提供的这种技术，有助于实现完全切除肿瘤，同时避免伤及正常组织。” Franklin女士表示。

研究表明， tozuleristide可天然地与脑中的癌细胞结合，因为同时结合了荧光染料，在受到近红外光照射时会发光，从而“点亮”癌细胞。

值得一提的是，tozuleristide可在术前一小时进行静脉注射，直至术后36小时，仍可在肿瘤和正常组织之间提供有意义的对比。

在医院环境下，tozuleristide的这种能力非常实用——临床实践中，有时候手术会紧急实施，有时候手术又可能会被推迟。

目前，tozuleristide已在全美7个研究中心（很快将增加到9个）进行临床试验，预期将于2021年提交新药申请（NDA）。

图片来源：Blaze Bioscience官网

在tozuleristide的帮助下，Danica摆脱了病魔的阴影，走向了新生，也让很多儿童脑癌患者重新燃起了生命的希望。那么，它能否惠及更多的患者？

 “Tozuleristide的作用机制尚未完全阐明，不过实验室研究表明，它既能与癌细胞上几种不同蛋白质结合，也能与多种癌细胞结合。

动物研究已证实了这一点，在临床试验中也看到了这样的现象。这似乎是对大多数癌症都起作用的一种普遍机制。”

Franklin女士表示，这意味着tozuleristide可能适用于大多数癌症手术，如脑癌、乳腺癌、皮肤癌、胃肠道癌、前列腺癌和肺癌手术；同时，不仅仅是儿童患者，成人患者也将因此受益。

▲Tozuleristide成人胶质瘤临床试验简介（图片来源：Neurosurgery）

02

破解“无药可用”困境

为人父母者大多有过这样的尴尬经历：给孩子去买药，却发现偌大的药店里，儿童用药只占据了巴掌大的一点点地方；打开药品说明书，很多时候就那么笼统的一句“请遵医嘱”或“酌情减量”，令人无所适从。

事实上，尽管全球新药研发工作如火如荼，各种药物临床试验与上市申请也频频获批，但儿童用药的短板却日益凸显，品种少、剂型少、规格少，很多儿童患者面临着一种无奈的困境——无药可用。

为什么开发中的儿童用药这么少，难点究竟在哪里？

“儿童可不是‘缩小版成人’，他们在成长和发育，因此，开发儿童用药与成人用药相去甚远。以脑瘤为例，无论是潜在原因还是所在位置，儿童与成人都差异很大，”Franklin女士说：“开发儿童用药的首要难点是安全性：为儿童开发药物，安全标准要高得多，稍有不慎，便会给他们带来长期性负面影响；成人用药开发中在正常志愿者身上开展的研究，在儿童临床试验中是不被允许的。

还有一点值得注意，一旦在儿童临床试验中出现负面安全事件，无论最终是否归因于药物，都可能对整类产品造成严重冲击。”

Franklin女士同时表示，在临床试验中招募儿童患者是开发儿童用药的另一大难点：一方面，与成人相比，患有某种特定疾病的儿童数量较少，而且他们需要承担更大的风险；另一方面，想说服家长用未经证实的药物治疗他们的“心肝宝贝”，也绝非易事。此外，在临床试验中还面临着其他一些挑战，比如往往要为儿童开发单独的剂型，等等。

如何应对这些问题，向儿童患者（乃至成人患者）提供更好、更快、更低廉的药物？Franklin女士给出了三种可能的应对方向：

• 在临床试验中采用新的算法——用更少的患者检测有效/无效信号

• 恢复对医药行业的信任——有了信任，便可以重新探索药物开发/批准背后的风险—收益方程，加速药物通往患者的速度

• 朝着加快审批和分担风险的方向转

03

值得期待的未来

对于儿童用药的未来，Franklin女士认为值得期待。她表示，以美国为例，美国政府先后出台了包括《创造希望法案》（Creating Hope Act）和《促进儿童治疗及平等法案》（RACE for Children Act）在内的一系列法规与政策，为推动儿童用药开发保驾护航。

此外，像囊性纤维化基金会（Cystic Fibrosis Foundation）和肌营养不良症协会（Muscular Dystrophy Association）这样的组织也在采取风险慈善等方式，与企业合作推进药物开发。

“我相信，只要安全问题得到充分解决，监管机构非常愿意与药物开发公司展开合作。因此，一旦数据收集完毕，一种安全有效的药物就能迅速获得批准。” Franklin女士如是说。

后记

民间传说《八仙过海》中有一个名叫“铁拐李”的神仙，他有一个药葫芦，里面的药包治百病。然而，传说毕竟不是现实，两者之间的鸿沟难以逾越。

在Franklin女士看来，并没有什么包治各种癌症的“灵丹妙药”，“癌症是许多不同的疾病，它们不断变化和变异，需要从不同角度予以应对。”

尽管如此，Franklin女士相信，随着免疫疗法、人工智能/机器学习等各类新诊疗手段不断涌现，人类治疗癌症的方式将会发生深刻变革。

在和投资者交流时，Franklin女士常常挂在嘴边的一句话是：“如果有一天我能够彻底离开癌症手术领域，我不但不会感到遗憾，相反会感到非常欣慰。”

对于Franklin女士来说，这一天也许非常遥远，不过，她和同伴们已经走在了一条充满光明的道路上。

点一次“在看”，就是说一声“加油孩子们！”