干货 | π-堆积作用之 π-π stacking

π-堆积（π-stacking）作用是一种由π电子共轭体系在满足一定特殊空间排布情况下展现出的弱相互作用，目前已经被广泛接受的π-堆积作用形式有：π-π、阳离子-π、阴离子-π、卤键-π和CH-π堆积。诸如此类的π-堆积作用广泛存在于生物大分子体系中，对DNA、RNA的核碱基堆叠稳定性，蛋白质特定结构的维持、蛋白-配体相互作用识别等，往往起到关键作用。苯二聚体是用于研究π-π堆积作用的原型分子。苯二聚体有三种不同的原型构象(可称为标准模型）,分别为三明治（Sandwich）构象，T形（T-shape）构象，平行（Parallel-displaced）构象（Fig.1）。尽管对于蛋白质，核酸等生物分子，其中的π堆积作用几何结构与这些标准模型往往有或多或少差异，但基于这些标准结构的研究可以让我们对π堆积作用有一个基础认识。当前，对生物大分子体系的计算模拟中对π-堆积的定性描述还行，但在定量上各类方法精度差别大、适用范围也不一。此外，关于它的弱相互作用本质在理论化学领域也尚有争议。今天跟大家分享的是两篇关于π-π堆积作用高精度定量计算方面的工作。后续将跟大家分享我们课题组专注的萜类代谢酶中同样常见的阳离子-π和CH-π堆积作用。

Fig. 1 Three representative p-stackingconformations of the benzene dimer.

在进入正式文献介绍前，请让我们先回顾一些理论知识。原理上，现代量子化学计算可以应用于π-堆积这类相互作用能的组成分析：例如，静电、极化、电荷转移和色散力等。但在实践中，分子间相互作用的合理建模及精准分析仍然存在一些困难[1]。其中面临的一个问题，即是对伦敦色散力（London dispersionforces，van der Waals forces）的准确描述。色散力是由于瞬时偶极/多极矩（例如中性分子中正、负电荷重心发生瞬间不重合）引起的。以广泛使用的Kohn-Sham密度泛函理论（DFT）计算为例，早先极为流行的B3LYP等DFT方法其实都忽视了色散作用[2]，因此后来越来越多DFT方法中已经引入色散校正。分子轨道方法中的后自洽方法往往能较好获得这类非共价相互作用体系中的电子相关性，从而可以获得对色散相互作用更好的描述。例如二阶Møller-Plesset扰动理论（MP2）是其中一种性价比较好的方法，不过之前的许多从头算研究表明，MP2倾向于过高地估计了π-π这类非共价相互作用能[3]。通过耦合簇模型例如CCSD、CCSD(T)计算，可以获得更高精度但计算代价也随之增大[4]，特别是CCSD(T)方法更是被视为量子化学计算中的“黄金标准”， 也是广泛应用于诸如π-堆积这类弱相互作用体系的能量benchmark测试[5]。

对这类弱相互作用体系的准确描述存在的另一个困难是：极化效应的精确评估需要非常大的基组，需要在基组中引入大量的极化和弥散函数。在对弱相互作用计算中使用大基组的重要性已经得到广泛认识[6-7]。完整考虑电子相关和完备基组（Complete basis set,CBS）一般是被认为“从头算的极限“基组了，但计算代价极为昂贵。Dunning 等发展的“相关一致”(correlation-consistent)基组[8]，以系统方式构建的，随着基组的增大，可以确保误差逐步平稳的降低，有明确的收敛趋势，因此可以通过这些基组中的两个或多个结果将能量外推到完备基组，而补广泛使用。在小体系高精度弱相互作用计算中，这种外推到CBS做法很普遍。另外，由使用不完全基组引起的基组重叠误差(Basis Set SuperpositionError, BSSE)可对弱结合的A-B复合物系统的结合能产生特别大的影响，这主要是A-B复合物的有限基组计算中，对单体没影响但复合物的能量往往会被高估。对于弱相互作用，基组重叠误差所占比例并不小，因此会对结果造成较大影响，需要做BSSE校正，例如Boys-Bernardi平衡校正[9]。

Sherrill等[10]早在2006年就报道了他们对这些苯二聚体原型构象的高精度量化子化学计算研究。图2展示了三种优势构象的MP2、CCSD(T)势能曲线，对于S和T形构象，MP2和CCSD(T)能量差异很大，MP2严重高估了最优结构时的相互作用能。近程作用和远程作用方面，CCSD(T)与 MP2计算的趋势也有不少差异。对于平行构象，水平位移记为R2，垂直距离记为R1(Fig.1)。当R2=0时，等效于三明治结构。当R2超过1.5Å后，势能变得平坦。按照CCSD(T)的结果，对应的三种优势构象距离情况: 3.9(S)，5.0(T)，R1=3.6和R2=1.6(PD)。

Fig.2 MP2 and CCSD(T) potential energy curves for the three configurationsof the benzene dimer. The top is sandwich, the middle is T-shape, and thebottom is Parallel-displaced. ΔCCSD(T) denotes the difference between CCSD(T) and MP2. All resultsreflect counterpoise correction.

正如前文我们已经提到的，聚合物分子、生物分子中的π-π作用结构与上述标准结构并不一样，呈现出更加多样的π-π结构。在今年4月份，Binoy[11]等利用几何校正方法统计分析了晶体结构中苯二聚体和吡啶二聚体π-π体系。他们首先搜索CCDC（The Cambridge Crystallographic DataCenter）数据库,搜索标准为：

1.苯二聚体中存在的碳原子和氢原子

2.具有三维坐标

3.R因子(R-factor)≤10%

4.两环质心间距离()0-7Å

5.两环二面角(∠θ)0-90°；6.=0-3.6Å;7. =3.0-6.0Å

经筛选，总共获得28177个结构。(下图中ф以及为几何校正中用到的参数)

Fig.3 Schematic diagram of π–π interactionfor geometry correction. X, Y = C for benzenoid rings and X, Y = N for pyridinerings. Q, O are the centroids of A and B rings, respectively.

随后，以∠θ和进行分类,得到各种角度和水平距离的结构分布图(Fig.4)。三种标准构象量化计算结果显示，T型构象是最稳定的构象，其次是PD构象，最后是S构象。从图中可以看出，∠θ在0°时，且=0Å时，种群数量非常少，这提示标准三明治构象(S)在自然情况下几乎不存在。随着的增加即表现为错位平行构象(PD)，其数量开始上升，有趣的是，在上述量子化学计算中(亦即R2)在1.6Å左右时能量最低，但是在生物体系中，最低能量构象分布在更长的水平距离。而θ在50-90°间，种群数量都很多，即主要以类似于T构象的形式存在。整体统计数据显示，无论对于哪种π-π堆积构象，两苯环中心间距离主要分布在3.2-3.6Å。对比结果我们可以发现，生物分子中的π-π堆积构象与三种标准构象在能量排序上有一致性，但受周围环境影响生物分子中π-π构象展现出多样性，其最优构象也与气相量子化学理想模型计算有些偏差。这两个工作分别从静态高精度量子化学计算和动态统计分析来诠释π-π相互作用，启示我们在实际计算模拟研究中，要理解不同理论模拟方法的优缺点，实际应用中应尽量能融合不同方法的优势，以选择合适的模型、方法开展计算模拟。

Fig.4 plots of uncorrected % population of π–π interactions vs offsetand interplanar angle for benzenoid dimers.

REFERENCE

1. Müller-Dethlefs, K.; Hobza, P., Noncovalent Interactions: A Challenge for Experiment and Theory. ChemicalReviews 2000, 100 (1), 143-168.

2. Berland, K.; Cooper, V. R.; Lee, K.; Schroder, E.; Thonhauser,T.; Hyldgaard, P.; Lundqvist, B. I., van der Waals forces in density functionaltheory: a review of the vdW-DF method. RepProg Phys 2015, 78 (6), 066501.

3. Tsuzuki, S.; Uchimaru, T.; Matsumura, K.; Mikami, M.; Tanabe,K., Effects of the higher electron correlation correction on the calculatedintermolecular interaction energies of benzene and naphthalene dimers:comparison between MP2 and CCSD(T) calculations. Chemical Physics Letters 2000,319 (5-6), 547-554.

4. Purvis, G. D.; Bartlett, R. J., A full coupled‐cluster singlesand doubles model: The inclusion of disconnected triples. The Journal of Chemical Physics 1982,76 (4), 1910-1918.

5. Raghavachari, K.; Trucks, G. W.; Pople, J. A.; Head-Gordon, M.,A fifth-order perturbation comparison of electron correlation theories. Chemical Physics Letters 1989, 157 (6), 479-483.

6. Halkier, A.; Klopper, W.; Helgaker, T.; Jo/rgensen, P.; Taylor,P. R., Basis set convergence of the interaction energy of hydrogen-bondedcomplexes. The Journal of ChemicalPhysics 1999, 111 (20), 9157-9167.

7. Tsuzuki, S.; Uchimaru, T.; Tanabe, K., Basis set effects on theintermolecular interaction of hydrocarbon molecules obtained by an ab initiomolecular orbital method: evaluation of dispersion energy. Journal of Molecular Structure: THEOCHEM 1994, 307, 107-118.

8. Dunning, T. H., A Road Map for the Calculation of MolecularBinding Energies. The Journal of PhysicalChemistry A 2000, 104 (40), 9062-9080.

9. Boys, S. F.; Bernardi, F., The calculation of small molecularinteractions by the differences of separate total energies. Some procedureswith reduced errors. Molecular Physics 2006, 19 (4), 553-566.

10. Sinnokrot, M. O.; Sherrill, C. D., High-accuracy quantummechanical studies of pi-pi interactions in benzene dimers. J Phys Chem A 2006, 110 (37), 10656-68.

11. Banerjee, A.; Saha, A.; Saha, B. K., Understanding the Behavior ofπ–π Interactions in Crystal Structures in Light of Geometry CorrectedStatistical Analysis: Similarities and Differences with the Theoretical Models.Crystal Growth & Design 2019, 19 (4), 2245-2252.

转载自QMCLab：π-堆积作用之 π-π stacking