引言人工智能和机器学习早已经证明了它们在小分子预测化学和合成规划方面的潜在作用。麻省理工学院和13家化学及制药公司成员组成的药物发现和合成机器学习联盟(MLPDS)，正在开发和评估一个数据驱动的合成规划项目。他们共同撰写了这篇文章，分享了他们认为的预测模型是如何整合到药物化学合成工作流程中的，MLPDS成员公司目前如何使用它们，以及该领域的前景。药物发现和合成机器学习联盟(MLPDS)图片来源：https://mlpds.mit.edu/计算机辅助合成计划在哪里可以帮助药物化学发现？目前，将一种药物推向市场的成本估计超过了23亿美元。高额的成本可能归因于两个因素：1.经过临床试验的候选分子实验过程上的高损耗率(损耗率超过85%)；2.前期发现阶段的复杂性，需要在时间和资源上进行相当大的投资。计算机硬件和经电脑模拟方法的进步，加快和改善了药物化学中典型的设计-制造-测试-分析(DMTA)药物发现周期的各个方面(图1)。其中一个越来越受关注的领域是，在制造阶段使用数据驱动的合成预测工具，它可以加速合成过程和减少合成新分子实体的失败。图1

引言人工智能（AI）算法在各种应用领域都进步神速，包括药物发现在内。定量结构活性关系（QSAR）研究是早期药物开发的关键要素之一。多年来，已经积累了大量的生物活性数据可以用于QSAR模型的构建，如ChEMBL、PubChem等。尽管如此，更大量的数据其实属于内部数据集，保留在制药公司内部不对外公开。在构建QSAR模型时借助机器学习算法已经非常常见，深度学习更是比传统机器学习算法更适用于靶点预测场景。相较于传统机器学习算法需针对每个靶点单独训练模型，深度神经网络使一个模型预测同时预测多个靶点的多任务模型的构建成为了可能。尽管许多研究论文已经报道了深度学习算法在公开数据集上巨大的优越性，但仍有一个问题还未被回答：深度学习在业界的内部数据集上的表现是否和在公开数据集上一样？具体来说，内部数据集往往数据量比公开数据集大得多，同时化学空间的分布与公开数据集有一定差异，这些是否会影响模型的可迁移性？来自阿斯利康和Johannes

引言卡纳万病(CD)是一种罕见的疾病，这种疾病是由aspA基因突变引起的，该基因编码了天冬氨酸酰基酶(ASPA)。这些突变导致氨基酸取代，产生突变酶异构体的表达，从而导致了酶的不稳定或催化活性降低，导致关键脑代谢物N

引言剑桥/牛津大学与伦敦大学研究者概述了计算方法如何在资源更有限的情况下帮助小型药企推进药物发现，并根据他们的经验，分享这些方法的最佳实践。背景介绍政府和慈善机构对学术研究的资助通过阐明疾病生物学和降低风险靶点对药物发现有重大影响。越来越多的对新药的学术贡献是通过致力于将基础研究转化为概念验证的专门的学术药物发现机构做出的。与此同时，越来越多的新药来自小型生物技术公司，而不是大型制药公司。预测建模和信息学是当今药物发现的基石。计算方法的影响可以从药物发现项目的最初构想一直到临床试验。数据挖掘和分析方法可以帮助更好地提供信息，并大大加快靶点评估的过程。虚拟筛选(VS)是一种成熟的计算方法，用于找到选定的蛋白质靶点的命中化合物。对接、QSAR分析和匹配的分子对(MMP)支持药物化学程序将命中化合物转化为先导物。计算工具中最近增加的内容包括大数据分析和人工智能方法(通常以深度神经网络的形式)。总之，计算方法在候选药物和批准药物的发现中发挥着重要作用。学术药物研发中心和较小的生物技术公司往往不具备大型制药公司的全部能力，这对可访问的工具和数据设置了一定的限制。本文中，来自剑桥大学，牛津大学与伦敦大学的研究者概述了在资源有限的药物发现组织的背景下，计算方法影响药物发现的挑战和机遇。研究者希望这可以用来说明这些方法在药物发现领域的价值，也可以帮助将这些方法介绍给那些好奇他们的组织能从计算方法中得到什么的非该领域专家的学者。计算方法对靶点识别和验证的影响大多数药物研发计划的第一步是确定并尽可能验证一个合适的靶点，而信息学可以被用来筛选大量的数据来实现这一目标。然而，选择正确的靶点开始药物研发项目从来都不是一件容易的事。现在可用的大量信息有可能使这一决定更加便捷，这一观点的目的不是提供正确的方法来选择一个成功的药物靶点，而是强调计算化学可以做出的贡献，以及计算科学家将在这一努力中面临的挑战。研究人员可获得的大量、多样的数据使目标选择和验证成为一门学科。数据包括CRISPR-Cas9筛选、蛋白表达谱、生物标记、多组学研究和患者数据;需要在不同的度量、本体和约定之间切换，以提取可用于推断相关疾病的信息。为了帮助完成这一任务，开发了大量的工具(参见表1)。这里，研究者只关注少数特别容易访问的工具，它们提供了用户友好的界面和对各种数据源的访问，诸如Open-Targets、UniProt和ChEMBL(表1)等项目分别为疾病关联、蛋白注释和潜在配体等领域的研究提供了非常有用的起点。这些工具只需要很少的计算专业知识即可操作，并且输出参数通常都有很好的文档记录。通常，这些门户将用于获取潜在目标的知识，并构建可用信息的数量和类型。阅读链接到门户信息的文献有助于进一步验证或推翻目标假设。虽然这种方法有它的优点，但当需要评估来自全基因组关联研究或多组学分析的数百个潜在目标的有效性或可处理性时，这种方法就不合适了。在这种情况下，信息学可以在以自动化和标准化的方式整合所有可用资源中发挥作用。表1

跳出DNA编码化合物库，AI赋能Hit发现新策略AI居然无需学习蛋白-配体相互作用就能计算蛋白-配体相互作用能力JMC

引言Lipinski及其同事在辉瑞公司发表的开创性著作强调了分子在经过高通量筛选（HTS）后具有的缺点，即有缺陷的理化特性导致分子具有明显的亲脂性和/或高度芳香的特性。因此，Ro5的基本原理是基于“评估溶解度和渗透性”的想法进行评估的，并具有实测的理化数据。物理化学性质是多参数优化和评分算法的关键组成部分，正在取代基于规则的简单方法。理解如何控制和预测理化性质将使药物化学家能够更好地与这种人工智能的结果合作。理想的药物性质应包括：保持活性、减少代谢、降低毒性，实现渗透并达到溶解度最大化。类药5规则（Rule

研究者讨论了分子深度学习领域的积极研究将如何解决当前描述符和指纹的局限性，同时在化学信息学和虚拟筛选领域创造新的机遇。2.

可以说是相得益彰。即解决了DEL数据分析的问题，而且跳出了DEL的限制，还极大降低了合成化合物的成本，相信能助力hit的快速发现。

引言传统观点认为毒性基团预选过滤对防止药物不良反应的发生很重要，但实际上盲目过滤毒性基团对药物的发展有很多弊端，目前针对毒性基团已经有很多处理的方法，此外不良反应还与诸多因素有关，可通过其他策略缓解。辉瑞药物化学专家Amit

（state-of-the-art）的表现，预测蛋白-配体结合强弱的能力尤为突出。但是本文作者发现，仅基于配体小分子数据训练AI模型也可以获得同样“无与伦比”的表现,

引言药物的吸收、分布、代谢、排泄以及毒性（ADMET）性质预测对于药物有效性和安全性至关重要，药物发现早期进行ADMET性质预测，能大大降低药物研发失败的概率。传统ADMET性质预测是基于分子指纹进行矢量化，近年来图卷积方法在处理分子图方面显示巨大优势。来自斯坦福大学和默克公司的团队针对31个ADMET数据集系统比较了基于图卷积的多任务深度学习方法与传统基于分子指纹的随机森林方法。图1.

引言基于结构来预测蛋白质与其他生物分子之间的相互作用仍然是生物学中的热点问题。蛋白质结构的surface表征已被长期用于研究蛋白相互作用，并且已成为研究蛋白质-溶剂静电相互作用的首选。几何深度学习是一个新兴领域，它成功的将基于图像的深度神经网络体系结构扩展到几何数据方面（例如蛋白表面）。基于几何学习的蛋白表面相互作用指纹MaSIF瑞士联邦理工学院与瑞士生物信息学研究所的B.

人工智能时代药物设计的思考喜欢我们的内容记得给个“三连”-关注、在看、转发

简介诺华在内的许多制药公司正在将人工智能，机器学习和其他预测技术应用于药物发现。例如，将机器学习应用于组织样品中疾病的分析过程，确定潜在的药物靶标，以及下一步要合成的化合物。AI的挑战就是如何在正确的时间向正确的人提供正确的信息。一些实验室的标准活动将会自动触发系统（例如实验室笔记本录入，蛋白共晶体结构），随后系统执行分析，并将分析后的信息传递给了科学家。AI的目标是扩大科学家的视野并为其提供更多药物研发信息以及相关的启发。但是，如果建议不合时宜（例如，不相关或发送给错误的人），科学家可以在AI提供的简洁信息中迅速发现，并采取行动制止。诺华生物医学研究中心（NIBR）诺华生物医学研究中心（Novartis

引言褪黑激素受体（G蛋白偶联受体MT1和MT2）与人体昼夜节律的生理功能相关，可作为睡眠障碍和抑郁患者的药物靶点，作者基于MT1晶体结构，从1.5亿分子库中虚拟筛选，发现了调节昼夜节律的褪黑素受体激动剂。先睹为快蛋白靶点褪黑激素受体（人源G蛋白偶联受体MT1）

如何针对高度保守的结合位点设计高选择性配体？N-肉豆蔻酰基转移酶的案例研究应用高通量虚拟筛选加速先导化合物开发（一）：BTK研究案例应用高通量虚拟筛选加速先导化合物开发（二）：ROR

refinement构建原子模型技术付出更高的计算成本，但它们可以提供蛋白质与其环境相互作用的重要信息。图2.

数据库Molport数据库（6255980个小分子）ChEMBL数据库（267个已知FLAP抑制剂分子）

Hub，6111）筛选发现具有广谱抗菌效应的新型抗生素halicin（糖尿病药物）。随后对ZINC15中约1亿类抗生素分子进行筛选，选择预测打分>0.8并且与已知抗生素相似度

引言分子的柔性对于药物的ADMET性质具有重要影响，因此在药物发现的早期，常常利用分子的柔性作为过滤规则对大规模化合物库进行筛选，柔性太大的分子被认为不会作用于传统的药物靶点。然而，近年来研究发现，对于一些不能被符合传统类药五规则化合物调控的特殊靶点，分子量、柔性较大的分子成为这类靶点的研究热点。因此，如何定量描述化合物的柔性成为关键，本文介绍了三种最常用的描述化合物柔性的描述符，并讨论了相应的应用特征。现代药物的发现需要柔性描述最近的研究表明，尽管一些化合物不符合类药性五规则（Ro5），称为类药五规则化学空间之外（bRo5），但它们仍然在药物发现过程中取得了成功。鉴于这些化合物能调控具有难结合位点的蛋白靶点，这引起了药物化学家的极大兴趣。过去一些文章报道了相关的研究，其中分子量（MW）、氢键供体（HBD）、氢键受体（HBA）、拓扑极性表面积（TPSA）、油水分配系数（cLogP或cLogD）、可旋转键（NRot）等是这些研究中广泛应用的参数。最近，Schultz指出，针对新的化学空间，应该避免过度简化一些筛选规则，例如，TPSA不是一个很好的过滤描述符，因为它高估了极性。在先前的论文中，还讨论了需要更新分子特性，来考虑大分子和柔性候选药物的特殊特征,评估bRo5化学空间中的极性、分子内氢键（IHHBs）和亲脂性描述符。到目前为止，分子的柔性在早期药物发现中的作用还没有明确讨论。Veber和合作者首次揭示了柔性对吸收、分配、代谢和排泄（ADME）性质的作用，他们认为分子柔性、极性表面积和氢键数是生物利用度的关键决定因素，Varma等人也得到了类似的结果。柔性描述符在大多数制药指标中得以应用。然而，需要注意，对于构象依赖的物理化学性质，柔性分子将表现出不同的值。例如，两个构象的亲脂性可能有显著差异。分子变色龙的鉴定，CsA（即柔性化合物会根据周围环境改变自身性质）进一步支持这一假设。亲脂性和极性的实验值，预期代表最相关构象者所取的平均性质值。当使用亲脂性和极性的实验值时，因此，当使用亲脂性和极性的实验值时，也隐含地应用了作为口服候选过滤的柔性。其次，柔性会导致分子特性的变异，不仅会影响药物的药代动力学（PK），而且还会影响药物和候选药物的药效学（PD）。最常见的柔性描述符：可旋转键数目NRot分子柔性主要与分子中单键的存在有关，通常是sp3杂化的C-C键。原子在单个键周围的“自由”旋转允许分子采用不同的构象，当单键的数目增加时，柔性也增加。虽然药物发现的柔性的概念和相关性已经确立，但由于缺乏直接的实验手段，因此将其转化为定量描述符是困难的。因而，阻止了对描述符的性能进行任何持续的评估。核磁共振（NMR）可以在溶液中提供实验构象，但这只是一种间接的柔性度量。获得柔性指数的一种常用方法是从分子的2D结构开始并计数NRot。Veber把一个可旋转的键定义为一个非末端重原子（即非氢原子）上的任何单键，并且不在环中，酰胺C-N键由于其高旋转能垒而被排除在计数之外。NRot是一个离散值，可以很容易地由大多数分子模拟软件包计算，自2002年以来，它被用于许多研究，以强调药物发现柔性的相关性。NRot存在的问题尽管NRot被广泛使用，但在某些情况下可能会有问题。首先，NRot忽略了环部分的柔性。例如，正十二烷（图1a）具有NRot=9，而其环类似物（图1b）NRot=0。大家可能认为环部分常常假设一种预先形成的构象，因此，它们对分子的总柔性没有贡献。DOTA的复合物被用来讨论这一点。DOTA（图1c，e）是一种大环配体用于磁共振成像（MRI）中注入镧系钆（III）离子。自由DOTA的晶体结构（图1c）显示了类似于镧系化合物中的大环构象（图1d）。这一证据可能表明，当复合物形成时，大环并没有改变其构象。然而，对一系列镧系DOTA配合物（LnDOTA）进行的大量核磁共振和模拟研究表明，DOTA大环存在构象变化（图1f）。总的来说，这些实验结果证实，环部分对分子的整体柔性是有贡献的。NRot的另一个缺点是它的离散性。图2显示了东莨菪碱、丙戊酸、胆固醇和ZINC100907004。尽管它们的化学结构有很大的差异，这四种化合物具有相同的NRot值。例如，丙戊酸是脂肪族的，而胆固醇有多环；东莨菪碱含有托烷部分，ZINC100907004有两个脂肪族环。其次，NRot既不能区分立体异构体，也不能区分区域异构体（即，一类具有相同官能团但连接在不同位置的组成异构体），而立体和区域异构体的柔性可能是不同的

引言人工智能（AI）正越来越多地被应用于药物研发过程中。一些观点认为人工智能可以极大地促进药物研发，而另外一些则仍然持保守态度，在观望AI技术的影响。现实中大多数人的态度可能处于此两者之间，但是很明确的一点是AI技术给科学家以及生物制药行业都带来了极大地影响。本文就小分子药物研发中AI技术的应用，对众多国际专家的观点进行了归纳和总结。获取适当的数据集一套标准的数据集对建立AI预测模型至关重要。如果凭借有限的数据以及局限的理解来进行预测，那么即使是很复杂的模型也无法产生有用的结果。其中的一个重要的影响因素是数据集的适用范围，比如说，很多课题组都在建立毒性模型来预测分子毒性，但是使用的是体外毒性数据集建立的模型，与体内毒性预测有差距；另外一个建立适当数据集的困难是偶然性错误数据，错误数据可以是简单的错字形式，包括科学文献中报告并存储在数据库中的报告值，基因标识符或其他参数，甚至一个或两个错误的数据点都有可能使预测模型的结果产生偏差；另一个挑战则是，在很多情况下，实验数据无法轻易的转化为单个数字，例如：生化解离常数（Kd）或半数有效浓度（EC50），而目前AI常常被用于建立分类预测模型。产生新的假设尽管HTS(高通量筛选技术)有了很大的进步，但实际上我们在寻找新的治疗方法以及药物时，仅仅探索了很小的一部分化学空间。最近进行的超大规模的虚拟筛选也只是进行了1.7亿个化合物的对接，但是对于整个类药化学空间10^18–10^200来说，仍然是很小的一部分。巨大的数目使得穷举整个化学空间变的十分困难，因此药物设计本质上可以归纳与下一步要做什么，药物化学家从以往的经验中归纳出灵感并进行基团的替换以提高药物活性。可以将化学设计视为模式匹配，显式化学转化（例如，基于反应SMILES的虚拟反应方案）和装配规则（例如，片段生长），这些生成模型隐含地表示了化学知识，即基于数据分布的统计概率。换句话说，这两个概念不再是传统教科书化学，而是一种新的化学语言。利用提供的新假设的模型和数据以测试这些假设并改进对应的机器学习模型，形成了一个虚拟循环，该循环就可以创建一套完整的化学空间自我学习系统。

已发现A2AAR和D4R配体的实验数据和最接近的已知配体的相似性以及在PubChem生物活性数据库中报告的化合物没有活性的独特蛋白质的数量图片来源JMC参考文献：Ballante

引言上海药物研究所通过深度学习技术发现p300/CBP组蛋白乙酰转移酶先导化合物，然后通过结构改造发现活性最强的抑制剂。先睹为快靶点

武汉加油!随着武汉新型冠状病毒2019-nCoV疫情暴发及进一步扩散，每天不断增长的一串串数字时刻揪动着全国人民的心。这是一场和时间赛跑的战争，抗击冠状病毒全国在行动。中山大学广州超算联合药学院相关研究团队根据最新公布的新型冠状病毒2019-nCoV水解酶（Mpro）高分辨率晶体结构，利用自主研发的星光超算应用平台上集合传统统计、高通量计算、及最新AI方法的新药筛选平台，在“天河二号”超级计算机上重点针对已上市药物进行虚拟筛选，发现了多种可能起作用的潜在药物，给出了所筛选的30种潜在药物列表，包括六种此前未见报道的药物。2019-nCoV

t研究案例应用高通量虚拟筛选加速先导化合物开发（三）：HLA-DR研究案例虚拟筛选研究案例-CCL18拮抗剂阻断乳腺癌转移喜欢我们的内容记得给个“三连”-关注、在看、转发

virus，ZIKV）药物开发的一个有吸引力的靶点。在本研究中，使用了老药新用的原理，对DrugBank数据库中1861个FDA批准的药物进行了虚拟筛选。为了提高虚筛的准确率（AUC

文章简介作者设计了一种用于从头设计具有所需特性的分子的新型计算策略，称为ReLeaSE（结构演化的增强学习）。ReLeaSE在深度学习（DL）和强化学习（RL）方法的基础上，集成了两个深度神经网络（生成式和预测性），它们经过训练可用于生成新颖的指定属性分子库。ReLeaSE使用SMILES字符串作为分子的表示形式。生成模型通过stack-augmented

热溶素与抑制剂3-甲基-2-(丙酰氧基)苯甲酸形成的复合物(PDB代码：3F2P)参考文献1.Bitencourt-Ferreira

DM3对接模型；DM4模型则由代数拓扑，代数图和微分几何构造综合组成。图5：MathDeep对接模型图片来源Journal

如何在分子模拟中构造马尔科夫模型（MSM）最近2年，在分子模拟领域，对于感兴趣的构象变化的问题处理，研究，通过大量短时间MD模拟，构造马尔科夫状态模型（MSM）的方式被证明是行之有效的方法

X-165已被FDA接受用于1期临床试验。这是X-Rx拥有的高效自身毒素抑制剂。该公司从X-chem分立出来，并使用其DEXtm（基于DEL技术）平台进行药物筛选。自2012年以来，X-chem

前言基于结构的药物设计，通过分析有利和不利的蛋白-配体相互作用，构建结构活性之间的构效关系来指导药物的发现。过去十年来，一些对活性有利的作用类型被发现和应用，包括氢键的受体不是O/N原子而是极化的CH基团，碳卤键或者富电子的π体系的弱氢键作用。并且，卤素原子与Lewis碱的σ-空穴键（σ-hole）的有利贡献是得到大量实验和理论模型的证实的。一些多极相互作用方式的重要性也被强调，除了阳离子-π外，阴离子-π也得到了一些认可。这些有利的潜在相互作用类型，在本文中统称为非常规的相互作用（unusual

关于【唯信计算】唯信计算是知名的专注生物医药计算的前沿资讯平台，内容覆盖计算机辅助药物设计、量子化学、分子模拟、人工智能与药物研发、化学与生物信息学等领域，一直致力于为读者提供计算领域的优质内容，例如计算方法在生物医药中的实际应用的成功案例、计算与实验相结合来解决生物医药中的关键问题。

背景热休克蛋白90（Hsp90）是一种众所周知的依赖ATP的蛋白，可实现细胞在体内的平衡，Hsp90蛋白在癌细胞的生长和增殖中起着重要作用。此外，激酶水平还与Hsp90分子伴侣周期高度相关，这使Hsp90成为了抗癌治疗的靶标。但是，在Hsp90分子伴侣周期中，Hsp90抑制剂会与ATP口袋结合，最终阻止了ATP的水解，不可避免地损害了所有Hsp90。因此，现阶段研究表明单纯的抑制Hsp90或直接靶向Hsp90

虚拟筛选虚拟筛选是利用计算机模拟药物筛选过程，对化合物的活性做出预测，可从大型化合物库中迅速筛选出有潜在活性的候选药物。目前用到的虚拟筛选方法包括基于结构的药物设计（SBDD）、二维指纹相似性、三维形状的相似性，其在准确性、速度和新颖性方面都有优缺点（如图1）。图1.二维相似性（蓝色）、三维相似性（红色）和基于结构的药物设计（绿色）的虚拟筛选方法在准确性、速度和新颖性方面的定性比较图片来源JCIM三维形状相似性搜索的虚拟筛选本文集中讨论了三维形状相似性搜索的虚拟筛选，以及如何将其扩展到非常大的化学空间，进一步研究了需要列举和搜索多少化合物，以最大限度地从给定化学空间中检索新的化合物，达到高效率高质量的目的。ROCS是一款基于三维形状相似性的虚拟筛选工具，通过形状比较快速地识别潜在的活性化合物，其中，FastROCS是目前基于3D形状的最快方法之一。然而，生成和搜索超过几百万个分子的三维构象数据库可能需要大量的硬件资源，使得本地计算机资源紧张。在本文，作者是在OpenEye云平台Orion中的FastROCS，实现了10^5-10^10数量级虚拟分子库的生成和搜索，并讨论了五个数量级的分子库虚拟筛选的时间、费用、命中率和相似性得分的差异。虚拟分子是基于4100多个已建立的合成路线生成的，如图2所示，通过三个分子片段组成一个全新的虚拟分子，根据给定的化学路线大部分都能被合成出来。图2.

类药性概念类药性的概念可以给早期阶段药物研发提供有用的指导，这些指导可以提高化合物进入以及通过临床试验的机率。类药性可以被总结为药物的物理化学性质之和。1997年，Lipinski提出的类药’五’原则（Ro5）便是其中杰出的代表，它可用于预测药物是否具有良好的口服吸收率。但是随后，更多的类药性质被开发以及利用起来，如RDL，GAU等等。目前，尚没有表征分子类药性的一个绝对标准。亮点（1）在线资源可促进分子类药性研究。（2）高质量和最新的数据库对于评估药物相似性至关重要。

前言在过去的二十年中，靶向共价抑制的研究备受关注，以加强药物的发现和设计，使得共价对接方法的发展也激增。共价抑制剂的典型特征是配体的亲电部分（弹头）和蛋白受体上的亲核残基（主要是半胱氨酸）之间形成化学键。共价抑制剂的反应类型有迈克尔加成、亲核加成，亲核取代反应，开环反应，二硫化物的形成等。由于半胱氨酸靶向共价抑制剂（包括FDA批准的药物）的大量存在，

背景经典的分子动力学（MD）模拟被广泛用于研究化学和生物系统的物理性质。MD模拟中的基本要素之一是力场（FFs）的精度，其中包括描述分子内和分子间势能面（PES）的部分以及不同的参数。目前常用的分子力场包括多种类型，如固定电荷力场，极化力场等。Liu等一直在开发AMOEBA力场，该力场利用原子多极扩展到四极来表示永久电荷分布，并利用可诱导原子偶极来解释极化效应。它已应用于水，离子，有机小分子以及复杂的蛋白质和核酸中，并广泛应用于蛋白质配体和离子结合的体系中。但是由于现有力场对物理模型的粗略近似在计算相互作用能时并没有系统地包括各详细组成部分。在本文中，Liu等整合了过去几年的进展，并提出了一种新的分子间力场AMOEBA

π-堆积（π-stacking）作用是一种由π电子共轭体系在满足一定特殊空间排布情况下展现出的弱相互作用，目前已经被广泛接受的π-堆积作用形式有：π-π、阳离子-π、阴离子-π、卤键-π和CH-π堆积。诸如此类的π-堆积作用广泛存在于生物大分子体系中，对DNA、RNA的核碱基堆叠稳定性，蛋白质特定结构的维持、蛋白-配体相互作用识别等，往往起到关键作用。苯二聚体是用于研究π-π堆积作用的原型分子。苯二聚体有三种不同的原型构象(可称为标准模型）,分别为三明治（Sandwich）构象，T形（T-shape）构象，平行（Parallel-displaced）构象（Fig.1）。尽管对于蛋白质，核酸等生物分子，其中的π堆积作用几何结构与这些标准模型往往有或多或少差异，但基于这些标准结构的研究可以让我们对π堆积作用有一个基础认识。当前，对生物大分子体系的计算模拟中对π-堆积的定性描述还行，但在定量上各类方法精度差别大、适用范围也不一。此外，关于它的弱相互作用本质在理论化学领域也尚有争议。今天跟大家分享的是两篇关于π-π堆积作用高精度定量计算方面的工作。后续将跟大家分享我们课题组专注的萜类代谢酶中同样常见的阳离子-π和CH-π堆积作用。Fig.

静电势表面众所周知，分子的静电性质可以用于预测分子的化学反应性及分子间相互作用力。一般来说，分子ESP表面是通过在分子表面上移动单位电荷探针生成的。在分子表面上的每个点处，计算探针的ESP能量，然后对分子表面进行着色。在药物研发中，静电相互作用力的优化至关重要。而ESP表面在很大程度上取决于基础静电模型的质量。由于多种原因，蛋白质-配体相互作用的静电很复杂。这些效应只能通过量子力学（QM）计算来准确地捕获，但计算量很大，因而无法将其用作常规的药物设计的工具。构建训练集和测试集为了推导并验证小分子ESP表面相关的图卷积DNN模型，作者构建了一个训练集以及测试集。训练集分子选自eMolecules和Sigma-Aldrich中可购买化合物的数据集，最大程度地覆盖化学空间，HAC≤17且仅由元素B，Br，C，Cl，F，H，I，N，O，P和S组成的分子，总数100500。从ChEMBL中构建测试集，总数4815。对于这两套数据，作者都确保了广泛的化学空间范围以及与药物化学的相关性。对于测试集以及数据集中的每一个分子：首先通过DFT计算分子的电子密度，生成分子表面，根据DFT电子密度和电子核的位置计算出分子表面上的ESP值，以创建DFT-fp模型。图1.

背景打分函数广泛应用于基于结构的计算辅助药物设计，其通过定量化评估药-靶的相互作用为药物研发中的药效评估提供理论依据[1-5]，提高活性化合物甄别的效率。定量评估药物与靶标蛋白的相互作用通常分为两步，一步是对接处理（docking

化学合成中开发新的催化剂方法蛋白酶活性位点通过限制特定位点的肽键来保持对底物的高度特异选择性。催化剂设计中的主要挑战是将其从效果不佳的原型结构调整到适合工业应用的形态。但是在催化剂活性位点区域，即便是最小差异也会改变其催化性能。在合成化学实验室中，通常使用两种主要方法来开发新催化剂：一种方法是通过对大量潜在催化剂库进行高通量筛选，以探索尽可能多的候选物，另一种方法是：不断地筛选针对某一特定属性进行迭代，将催化剂的性能提高到令人满意的水平。

与Pka没有明显的线性关系（图4c），这表明，离去基团的Pka与失活的速率无关。五种抑制剂的IC50值差异较大的主要原因是吡唑和1,2,4-三唑类化合物与1,2,3-三唑类抑制剂的结合亲和力较低。

、I253对激动剂有双重作用。在许多情况下，简单的轨迹分析足以解释复合物的稳定性，然而一些降低激动剂活性的突变没有明显改变配体的结合构象，如H272A，通过计算ΔGeff，发现结合能高于野生型22

Oγ-B-R（Ligatom）=109.5±5°。并且在测试化合物的手动选择中，优先选择硼酸的羟基占据氧阴离子孔（由Gly136、Gly137和Ala219的主链氮形成）（图2）。图2.

背景辉瑞公司资深药物化学家Lipinski在2001年提出的筛选类药分子的五条基本法则，简称，Rule

众所周知，药物是可以在体内发挥生物活性作用达到治疗疾病目的的化合物，大部分药物的生物活性都是通过药物分子与体内的蛋白等生物大分子结合来介导的。[1]化合物的靶点结合作用机制是药物研发的重要理论基础，然而目前有大量的生物活性分子其作用靶点是未知的。此外，随着基因组学发展，越来越多的新型靶点正在被发现，老药新用也依赖于对这些药物新靶点的预测。[2]因此，化合物靶点预测具有重大科学意义。目前靶点预测的方法有很多，大部分的文献都把这些方法分为实验和计算两大类。[3]实验方法中最直接的就是生化测试法，通过孵育小分子化合物和相应蛋白的混合物，洗脱后直接评估两者结合能力来判断小分子是否结合于靶点。[4]另外还可以利用基因组的方法，比如将小分子的作用靶点锁定在一定范围内的基因簇后，通过对该基因簇进行一系列点突变或敲除，如果突变或敲除的样本表现出和小分子作用相同的效应，则突变或敲除基因所编码的蛋白很有可能就是小分子作用的靶点。[5]实验方法准确性比较高，但是比较耗时费力，而且如果不能把小分子靶点锁定在一个较小的范围内的话，需要做大量的筛选工作，往往成本昂贵。而计算预测相对来说耗时比较少，但是当前算法的可靠性不如实验方法，通常理论计算得到的结果都需要实验来进一步验证。接下来将主要介绍靶点预测的一些计算方法。靶点理论预测方法中使用最多的是基于小分子配体结构的靶点发现，其核心理论就是结构相似的分子也会具有相似的生物学功能。[6]最简单的思路就是对于一个未知靶点的化合物，如果它与一个已知靶点的分子在结构上很相似，那它很有可能也可以作用于相同靶点。因此这个方法中最重要的一点就是化学结构的相似性搜索。最常见的化学相似性检索方法有二维结构相似性和三维分子相似性检索。二维结构检索主要是采用分子指纹方法生成的描述符，分子指纹是指示化合物结构特征的一组数据，通常用0和1来表示，1表示分子中含有对应结构，0则表示没有，如图1A为PubChem分子指纹的一部分说明，如果分子中碳原子数量大于或等于2，则第9位为1，如果大于或等于4，则第9位、第10位都为1，以此类推。如果分子中含有碳氧双键结构（即C=O），则第420位为1，同样如果还含有C=S结构则421位也为1，否则为0。PubChem分子指纹一共预设了880种子结构特征，也就是说该分子指纹是一个880位的数组，包含的元素都是0或1。除了图中的子结构以外，PubChem分子指纹还对一些基团的数量有预定义，如第除了PubChem以外，常用的分子指纹还有MACCS、ECFP、Daylight

先睹为快靶点AmpC和D4多巴胺受体筛选化合物库ZINC以及自定义分子枚举库计算方法ECFP4分子指纹，分子骨架，分子对接(Docking)计算软件分子相似度：https://github.com/docking-org/ChemInfTools分子骨架：https://www.molinspiration.com/分子对接：DOCK单位与作者Brian

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