JMC | 人工智能技术发现高效p300/CBP组蛋白乙酰转移酶抑制剂

引言

上海药物研究所通过深度学习技术发现p300/CBP组蛋白乙酰转移酶先导化合物，然后通过结构改造发现活性最强的抑制剂。

先睹为快

靶点  

p300/CBP组蛋白乙酰转移酶

模型训练库

ChEMBL 数据库（~200000个小分子）

已报道的p300 抑制剂（135个小分子）

Asinex和ChemBridge的大环化合物数据库（38176个小分子）

计算方法

LSTM（长短期记忆）神经网络模型生成分子库

分子对接

计算软件

RDKit，Glide

计算流程

作者利用ChEMBL中的类药分子训练LSTM（长短期记忆）神经网络模型，然后利用已发表的135个p300抑制剂和576个大环分子作为微调，生成了672个分子，然后结合类药性、药物结构复杂程度以及分子对接的打分，选择排名前20的化合物进行肉眼筛选，选择其中的B003进行化学合成以及生物活性测试，发现活性为10nM，基于B003进行结构改造和优化，发现目前活性活性最强，选择性最好的B026化合物（1.8nM）。

p300/CBP先导化合物的发现

作者首先基于ChEMBL数据库中大约200，000个化合物用于训练（train）构建LSTM（长短期记忆）神经网络模型，随后基于ECFP4特征，使用Butina算法对Asinex和ChemBridge的大环化合物数据库中38，176个分子进行聚类，得到额外的576个大环分子，这些分子与已发表的135个p300抑制剂被用于模型的微调（fine-tune）。模型采用ADAM算法进行优化，得到准确度可靠的LSTM分子生成模型（由三个LSTM层、三个Dropout层、一个TimeDistributed层和一个用于激活过程的Softmax函数组成）。基于该模型生成一系列有潜力的p300抑制剂并进一步筛选，最终得到一种符合筛选规则（类药性、结构复杂性、对接分数）的新的有效的p300抑制剂--B003（图2）。

分子对接

作者以Glide SP（标准精度）进行分子对接研究，通过富集分析评估p300对接模型是否能够区分已发表的p300抑制剂和DecyFinder50产生的阴性分子。对接模型在2%排名靠前的分子中达到了约70%的准确率，总体ROC得分为0.61(图3)，说明了对接模型的可靠性。分子对接预测的结合模式分析表明，B003和A-485与p300具有相似的特异性相互作用，包括Gln-1455与甲基尿素部分之间的两个氢键，恶唑烷二酮的4’羰基与Ser-1400之间的氢键作用，以及与酰胺羰基的水介导氢键作用（图1B）。

结构优化

作者以B003作为先导化合物，进行了系统的构效关系(SAR)研究，以进一步提高药效以及药物代谢和药代动力学(DMPK)性质。利用放射性乙酰转移酶活性测定，评价化合物对p300活性的抑制作用。最终得到一种非常有前途的p300/CBP HAT抑制剂B026，可作为潜在的临床开发候选药物进行广泛的临床前研究。

图1.人工智能辅助药物发现新型p300抑制剂的工作流程

图片来源JMC 

图2.前20个AI提出的p300抑制剂的化学空间

图片来源JMC

图3.对p300结合亲和力预测的富集评估

图片来源JMC

图4. p300/CBP抑制剂B026的发现流程

图片来源JMC

参考文献：

Yang Y, Zhang R, Li Z, et al. Discovery of Highly Potent, Selective, and Orally Efficacious p300/CBP Histone Acetyltransferases Inhibitors[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2020.

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