【特助临床】CT4研究：支持拓益治疗黑色素瘤适应症获批的关键证据
2018年12月17日，国家药品监督管理局正式批准君实生物自主研发的抗PD-1单克隆抗体——特瑞普利单抗（商品名：拓益）上市，针对的适应症是既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。
特瑞普利单抗是一种针对人PD-1的人源化IgG4抗体，之前已在I期临床试验（【期刊发表】特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的I期安全有效性试验结果获《血液学和肿瘤学杂志》正式发表）中显示出良好的安全性和良好的抗肿瘤活性。众所周知，任何药物适应症的上市获批均需要有其证据支持，特瑞普利单抗也不例外，上述适应症的获批是基于一项II期临床试验结果。今天就给大家详细介绍这一研究及其相关结果，研究相关数据曾在2018年ASCO大会上发表过，本文则按照特瑞普利单抗说明书数据进行更新。
CT4研究设计与方法
这是一项开放性、单臂、多中心、II期临床研究（研究编号HMO-JS001-II-CRP-01，注册编号：NCT03013101，即CT4研究），纳入既往接受全身系统治疗失败后的不可手术或转移性黑色素瘤患者，给予特瑞普利单抗3 mg/kg静脉滴注Q2W，直至患者疾病进展或不可接受的毒性，评估特瑞普利单抗（3 mg/kg, Q2W）治疗的安全性及有效性。研究设计见图1。
图1.研究设计
本研究入组128例中国黑色素瘤患者，127例纳入全分析集，中位年龄52.5岁（范围：21-76岁），≥65岁的患者占14.2%，男性占45%，ECOG评分0、1分别占57%和43%，III期和IV期患者分别为11%和89%，所有患者既往均接受系统性治疗，其中68.5%的患者既往接受过≥2线的系统性治疗，44.1%的患者既往接受过≥3线的系统性治疗。26.8%的患者报告有BRAF突变，20.5%的患者为PD-L1阳性。临床病理类型包括皮肤型（非肢端）22.8%，皮肤型（肢端）39.4%，粘膜型17.3%，原发灶不明型20.5%，未入组眼黑色素瘤。
主要有效性研究终点为独立影像学数据审核委员会（IRC）根据RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。次要有效性研究终点为持续缓解时间（DOR）和无进展生存期（PFS）（根据RECIST 1.1或者irRECIST，研究者或者IRC评估）、ORR（IRC根据irRECIST评估，研究者根据RECIST 1.1或者irRECIST评估）和总生存期（OS）。
CT4研究结果
I
总体客观缓解率为17.3%，疾病控制率为57.5%
127例患者中位随访时间12.4个月（范围：0.9~20.5），最后1例入组受试者至少随访12个月。患者客观缓解率为17.3%，疾病控制率为57.5%，中位持续缓解时间尚未达到，中位无进展生存期为3.6个月（95% CI：2.7~5.3），中位总生存期尚未达到，关键有效性结果汇总见图1。
图1.关键有效性分析结果
ORR：客观缓解率；DCR：疾病控制率；CR：完全缓解；
PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PFS：无进展生存率；OS：生存率
II
不同患者亚型的客观缓解率结果如下（见图2）
按照临床病理亚型分析，经确认的ORR分别为：皮肤型（非肢端）为31.0%（9/29，95%CI：15.3，50.8% ）；皮肤型（肢端）为14.0%（7/50，95%CI：5.8，26.7%）；黏膜型为0%（0/22, 95%CI: 0.0,15.4）；原发灶不明型为23.1%（6/26，95%CI：9.0，43.7%）。
按照PD-L1表达状态分析， 26例患者为PD-L1阳性（≥1% 肿瘤细胞阳性），ORR为38.5%（10/26，95%CI：20.2，59.4%）； 84例患者为PD-L1阴性，ORR为11.9%（10/84，95%CI：5.9，20.8%）；17例患者PD-L1状态未知。
按照BRAF突变分析，86例患者为BRAF野生型，ORR为9.3%（8/86，95%CI：4.1，17.5%）； 34例患者为BRAF突变型，ORR为32.4%（11/34，95%CI：17.4，50.5%）。7例患者BRAF状态未知。
图2.不同患者亚型的客观缓解率结果
CT4研究安全性
研究中最常见的治疗相关不良事件（AE）为1/2级，暂停给药或对症治疗可控制或缓解。3级及以上AE发生率为28.9%。与药物相关的严重不良事件（SAE）发生率为11.7%，发生率≥1%的药物相关SAE为胰腺炎、肝损伤、上消化道出血和血小板减少症。
CT4注册研究是特瑞普利单抗成为国内第一个获批的国产抗PD-1单抗过程中一项重要里程碑式研究，是特瑞普利单抗诞生的重要事件之一！在未来，更多关于特瑞普利单抗在肿瘤领域的各种可能还将继续被挖掘和探索，敬请关注！
参考文献
1. ASCO 2018. Poster #9539.
2. 特瑞普利单抗注射液说明书.
特瑞普利单抗（商品名：拓益，英文名：Toripalimab Injection）是君实生物自主研发的抗PD-1单抗，于2018年12月17日获批上市，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。
目前，特瑞普利单抗在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、肾细胞癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌、淋巴瘤、神经内分泌瘤等多种疾病领域仍有多项注册临床研究在积极开展中。
（审批编号：JSSW20190110013有效期至：2020年1月9日）
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