0导言
我之前写过一篇文章，题目叫《瑞德西韦的前生今世》，提到了美国一家叫吉利德的药厂。他家所拥有专利的抗病毒药瑞德西韦（Remdesivir），也有一个昵称叫“人民的希望”，疫情爆发以来，在零星的报道中显示了对新冠病毒感染的良好疗效。目前全球有数起临床试药项目在紧锣密鼓地进行着，试图弄清这个药物是否在临床和统计学上具有广泛的意义。
前几天的一个广为流传的新闻吸引了大家的注意力：“FDA 授予瑞德西韦治疗新冠肺炎的孤儿药地位”。什么叫孤儿药（Orphan Drug）呢？
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象糖尿病，早老性痴呆症，癌症，心血管疾病这类常见病，在世界范围内患者众多，如果制药公司重金投入的研发有所成就，就会获得巨大的市场和利润，所以药厂对这样领域的投资往往是很积极的。
对于罕见的小众疾病，比如引发世界范围内“冰桶挑战”的渐冻人症，发病率低到十万人才出一个，市场非常狭小。而研发一个对症的新药，却绝不比发明一个市场巨大的新药更容易更省钱。用一个易懂的比喻，渐冻人症这样的小众疾病和病人，就象一个个孤苦伶仃的孤儿一样，急需有慈善心的药企出面领养，给他们研制出有效的治疗手段。
但是，和所有以盈利为目的的企业一样，药厂不是开粥厂的，没有义务对患者只讲付出不求回报。所以，对“孤儿病”这样的特殊情况，完全依赖市场供求关系的机制是行不通的，会造成罕见病患者无药可用的局面。于是美国政府在1983年通过了《孤儿药法》，给有意愿研发针对罕见疾病的药企以税务的优惠，加快审批速度，更重要的是，给他们长达7年的市场独占权和定价权， 比常规新药要多两年。
在这样的政策导向下，美国的孤儿药研发一片繁荣，给很多过去求告无门的患者带来了希望。比如Vertex这家药厂发明的依伐卡托（Kalydeco），我虽然不清楚具体的研发成本，但是根据近年来美国研发一个新药要耗资10亿美元的平均值分析，这肯定是一个天价。它在美国的市场有多大呢？
区区两千人，这是一种叫囊性肺纤维化疾病（Cystic Fibrosis）的小亚型。
不过，我相信大部分人和我一样，对吉利德把全球大流行的新冠肺炎称为“罕见病”，把瑞德西韦称为“孤儿药”，感到困惑不解。对此吉利德的解释是，在他们递交“孤儿药”的申请书时，美国的新冠病例还远远低于20万人，这是美国定义“罕见病“人数的上限。结果，申请刚刚被批准，新冠疫情就在美国大爆发了，现在确诊人数超10万。如果情形继续恶化下去，20万也近在咫尺。所以，就算我们对医药行业的猫腻一点不懂，吉利德至少了犯了一个乌鸦嘴的忌讳。
对新药领域的猫腻了如指掌的人不少，他们对吉利德众口一词地口诛笔伐：
有一家叫“医学法律与政策”的非政府组织负责人说：“在我见过的对《孤儿药法》的滥用中，这是最为厚颜无耻的一个例子”（This is the most blatant abuse of the orphan drug act I have ever seen.）；
几家类似的为病人利益发声的非盈利团体，给吉利德总裁奥戴（Daniel O’Day）联名上书把他数落一通：“把新冠肺炎说为“罕见病”，是对在痛苦中挣扎的病人的侮辱，是利用《孤儿药法》的漏洞来从全球流行病中牟取暴利”。
连已经失去民主党总统候选人提名希望的桑德斯也加入了指责的大合唱，发表声明说吉利德此举令人“出离愤怒”。
这些批评不约而同地指出吉利德在利用《孤儿药法》的“漏洞”。那么这个本意非常善良的法律，它到底有什么漏洞呢？为什么挺美好的一个法规，让吉利德这么一申请，就变丑闻了？
在目前药物排行榜上排名前十的畅销药，有七个都是“孤儿药”; 2015年，FDA批准了47个新药，其中21个是“孤儿药”。
看来这个”孤儿”一点都不孤。
所谓上有政策，下有对策，药厂把这个手段用到了极致。就拿世界药物销售大王修美乐（Humira）来说，这是一种治疗类风湿关节炎的注射性抗体药物，在美国就有上百万病人的市场。在修美乐批准6年之后，它的生产厂家提出，把该药用于“青少年关节炎”。小孩怎么会得关节炎呢？还真有，美国全国大概有三万多病人，绝对符合“罕见病”的标准，而且小孩关节炎的机理和成人的差别不大，剂型稍微改改能用。但就因为这样一个“孤儿药”的认证，人家拿到了最高可达50%的研发减税优惠和丰厚的政府资助，可谓是名利双收。
药厂通过“孤儿药”地位扩大垄断权的另一个手段，是旧药新用。比如，有一个治疗一种罕见代谢病的药叫左卡尼汀（Carnitor），在市场一枝独秀长达20年。就在它第一个孤儿药的市场独有权到期之前的四个月，它获得了第二种孤儿药的认证，于是再拿7年的垄断权。接下来的更绝了，就在这第二个垄断期截止前的最后一天，它又拿到了针对第三种罕见病的“孤儿”认证，又是7年。若问左卡尼汀怎么这么神奇能够弹无虚发，主要是因为脂肪酸代谢遗传病种类繁多，症状不同而分子机理大同小异。用老药去征服一个类似的疾病，和从无到有推出一个全新的相比，要容易得多。
吉利德的瑞德西韦也是如此。它本来是美国对付埃博拉的希望之星，吉利德在这上面下了血本而无归。现在新冠肺炎来了，公司所做的仅仅是调转枪口而已。给瑞德西韦申请“孤儿药”认证，第一和事实不符，第二也不是《孤儿药法》的本意。吉利德所认定的，依我看，主要是孤儿药认证给它带来的7年市场独占权和定价权。
我们一边担心疫情彻底失控，吉利德却把新冠肺炎定义为“罕见病”，其令人错愕之处，堪比2月5号在各种中文媒体中刷了屏的一条新闻报道：“对在我国尚未上市，且具有知识产权壁垒的药物瑞得西韦，我们依据国际惯例，从保护国家利益的角度出发，在1月21日申报了中国发明专利（抗2019新型冠状病毒的用途）”！
这就奇了怪了， 明明是美国吉利德的知识产权，你中国科学家凭啥给抢了先呢，还口口声声国家利益？
还嫌事儿不够大，四天后，吉利德总裁奥戴在公司内部的一个会议上对此事做了掷地有声的回应：“病人的利益第一！专利不是优先考虑的对象”！
这个视频我在前面的文章中分享过，当时我写的备注是总裁的讲话“滴水不漏，充满人文关怀”（我承认当时自己是怀了满满的恶意的）
大洋两岸的网上卫道士都坐不住了，在他们的笔下，一边是恶意抢注贪天之功，另一边简直就是为人民的希望两肋插刀无怨无悔了。人和人之间的思想境界差距，怎么就这么大......其实，要是为了这两个事儿的对比而动感情，那就幼稚了。3月22号FDA授予瑞德西韦孤儿药认证，吉利德是3月初递交的申请，那么根据准备一份孤儿药申报所需要的繁杂文件，以及各种化学生物和临床的数据，我们基本可以断定，奥戴总裁“病人第一”话音刚落，他的手下就盯上孤儿药这块肥肉了，特别是那7年的市场垄断权和定价权，也就是说7年内，其他药企不能在美国申报治疗新冠肺炎这个“罕见病”的其他新药。给病人消费者维权的非政府组织狠砸吉利德，这是他们职业。但是，作为吃瓜群众的我们，是否也要把对它的批判上升至道德高度，就大可不必了。我听吉利德内部的人说，为了应对疫情，他们把很多其他有价值的项目都停了，三班倒地研究新冠病毒，生产瑞德西韦以供应同情用药和临床研究的需求，就是这样还供不应求。另外，这个药失败的可能性还是很高。3月20号，特朗普总统当着全国人民的面盛赞羟基氯喹在对付新冠上的巨大希望，吉利德的股价应声而跌。有人揣测总统是不是过目了什么临床数据后才有如此把握，毕竟，瑞德西韦这么一个吉利德10年来重点培养的后起之秀，如果斗不过一个有50年历史的治疟疾的老药，那就尴尬了。
所以，吉利德管新冠肺炎叫“罕见病”，希望日后靠这个认证能从新冠的市场份额中多挤出一点油水，理虽不至，情有可原。那么武汉病毒所注册专利用瑞德西韦治新冠，我们可以同样的态度分析之。这个举动为什么会引来骂声一片？主要是一般群众对医药专利法规的了解不够。在新药的专利战中，除了分子结构的设计与革新，合成工艺方法可以申请专利之外，药物应用范畴的创新也在专利的考虑之内。吉利德虽然在给瑞德西韦申报专利时就涵盖了当时已知的多种冠状病毒，但是新冠2019病毒毕竟是最新的，它的实验毒株当时只生长在武汉病毒所实验室里的培养皿中，也只有这些中国学者才有条件开展使用瑞德西韦和其他药物联合抑制病毒的实验，所以武毒所的这个专利依然具有一定的独创性，当然，拿到媒体上去大张旗鼓地宣传就不大好看了。这是一个公关败笔，和吉利德违反常识地给新冠起个“罕见病”的称号，有点类似。吉利德公司在药物定价上，几年前曾经上过美国媒体的头条新闻。比如他们号称能够清除丙肝病毒的神药索菲布韦，一粒药的价格就是上千美元，一个疗程耗资将近十万，让有的患者不得不在治愈病魔和倾家荡产之间做出选择。如今，再考虑到吉利德让瑞德西韦闯关孤儿药的巧妙动作，可知这是一家在市场定价和专利保护方面作风相当强悍的药企。中国研究机构申请瑞德西韦应用专利的行为，能不能在未来的日子里给中国消费者争到一点讨价还价的筹码？希望虽渺茫胆量尤可嘉。所以这个中国专利，现在虽然被骂得一头狗血，但是如果你什么都不做，日后中国患者要是被外国天价药卡了脖子，也许会有同样一批人跳起来骂当初为什么不去争夺这个专利了。专利期就是药企的命根子，美国给新药的专利期是20年，期限一到，仿制药就能够堂而皇之地杀入市场，其价格可能仅为专利品牌药的10%。这里我告诉大家专利药企用来抵挡仿制药的两个常用伎俩。
第一，当品牌药的专利面临过期，仿制药摩拳擦掌跃跃欲试的时候，手握快过期专利的厂家，就以侵权为名把竞争者告上法庭，至于侵了什么权，盗用一句鲁迅先生的话：呃，侵权就像海绵里的水，只要肯挤，总还是找得到的。然后两家在法庭上摆足架势你来我往一番，专利持有厂拍出海量现金付给仿制药厂，换取他们推迟进入市场n年。由于专利药和仿制药之间的巨大差价，专利厂所付出的，只要是小于低价药竞争给他们带来的损失；而仿制厂的进项，只要是大于他们生产低价药的利润，那么这个交易就是双赢的，唯一的输家就是要买便宜药而不得的病人消费者。这种操作美其名曰庭外和解推迟上市（Pay for Delay）。莫达非尼（Provigil），是一款用于调节睡眠失调的专利药，本来在2006就过期。但厂家用重金换取了仿制药厂商推迟入局，这一推迟就是6年，期间专利厂的销售额达到40亿。美国的消费者也不是随便被人割韭菜的，他们发起了持续10年的诉讼，从专利厂的牙缝里抠出了七千万的赔偿。显然，药厂虽输了官司也值了。第二，仿制药厂若要入局，必须要证明他们的仿制品和正牌货不相上下。而要做这样的试验，就必须有专利厂提供的药物样品当对照才行。那么，如果拒不提供样本，仿制厂岂不就得干瞪眼？但是，直接拒绝这样糙快猛的手段，是要吃反垄断法的官司的。下面是一个合法操作的经典例子：60年代欧洲有一个药叫“反应停”，据说能消除孕妇妊娠期的呕吐反应，可后来也发现它能造成新生儿的四肢畸形，被紧急叫停。进入了90年代，这个药被改造成治疗多样性骨髓瘤的首选药物沙利度胺，从那之后的20多年里，这个药和它的系列衍生物，把多样性骨髓瘤的5年内存活率从30%提高到了接近50%。堪称是制药史上从臭名昭著华丽转身为巨大成功的经典战例，简直可以写一本书。这个药的最新版本叫来那度胺，目前在药物销售总排行榜上位居第二，仅次于前面提到的修美乐。有趣的是，这也是一个“孤儿药”，个中猫腻暂且不谈。但是沙利度胺的生产经营商面临一个大问题，这是一个老药，药厂不拥有专利。但这难不倒他们。不管是治疗癌症的神药“沙利度胺”，还是臭名昭著的“反应停”，他们都是对孕妇和新生儿有毒的同一种分子。于是该药厂在其销售网络中建立了一种安全监控和警报体系，防止这种药和孕妇有任何程度的接触。最高明的是，这个安全分销售系统也获得了专利，而且坚决不给你仿制药厂用，那你就连专利药的真身都拿不到手，谈何仿制和竞争？虽然仿制药厂依然能够告他搞垄断，但毕竟人家没有直接拒绝卖药，这个官司门槛就高多了，多少年也扯不清楚。由此看来，一个分子的胚胎毒性，这本来可以成为药物研发中的致命缺陷，却被商家用来建成把竞争者堵在门外的铜墙铁壁，高，实在是高。文章写到结尾，消息传来，吉利德在各方压力下自愿放弃孤儿药地位，如此前倨后恭，让市场对他们的能力发生怀疑，继特朗普吹捧氯喹之后，吉利德股价再次遭遇断崖。这同时也说明吉利德的确是一家相时而动，及时止损的现代药企。不过他们主管公共形象和药监法的副总裁，需要担忧一下头顶的乌纱帽了。
（图片和视频来自网络）
Drugmakers Manipulate Orphan Drug Rules To Create Prized Monopolies. https://khn.org/news/drugmakers-manipulate-orphan-drug-rules-to-create-prized-monopolies/Gilead Withdraws Request for Special Orphan Status on Experimental Virus Treatment https://www.nytimes.com/2020/03/25/health/gilead-coronavirus-orphan-drug.htmlGilead criticised over ‘orphan status’ for potential virus treatmenthttps://www.ft.com/content/9fea4f1c-6dba-11ea-89df-41bea055720b