中国疫苗论文重磅出击，四个“但是”揭示忧喜参半
我们在上文提到过，中美在新冠疫苗研发的竞争上，仿佛是打上了擂台。两个国家的首个疫苗人体项目，分别是美国Moderna公司的mRNA平台，和中国军事医学科学院陈薇院士的传统腺病毒载体Ad5平台，恰好是在同一天，3月16日完成了第一例人体注射。
几天前，Moderna通过新闻发布会的方式，披露了他家疫苗初步数据的喜人结果，给市场放了一颗卫星，诱发道琼斯指数暴涨了900点。
就在今天，陈薇团队后来居上，在权威的英国《柳叶刀》杂志上发表了她们腺病毒疫苗人体试验全部108人的临床数据，比起Moderna新闻发布的只言片语来，这个报告非常完整，我们在此做一简短解读。
先捡好消息说，陈薇团队在比较大的样本（低中高三个剂量，每个剂量组36人）中发现，她们的腺病毒疫苗在人体注射28天后有效地诱导了体液免疫反应，在14天诱导的细胞免疫反应达到了峰值，低中两个剂量的安全性总体良好。
我知道读者对于术语的使用不满意了，不着急，让我们介绍什么是体液免疫（Humoral Response）和细胞免疫（T-Cell Response）。
在免疫学中，“抗体”， antibody，是我们最熟知的一个名词。这是一种人体分泌的象导弹一样精确击中并杀死病原（病毒，细菌）的蛋白质分子。这种防御性的分子是人体免疫系统最重要的组成部分B细胞产生的。通常在疫苗研究中，科学家会关注两种抗体分子在接种后的生成，一种叫结合性抗体，另一种叫中和性抗体。顾名思义，结合性抗体仅仅能够黏附在病毒颗粒上，而中和抗体的这个“中和”，指的是能够“中和”掉病毒的感染性，也就是杀病毒了。所以中和抗体的含量最为引人关注。以抗体为主导的免疫排斥反应，就叫体液免疫。
Moderna几天前的数据之所以具有轰动性，就是因为通过这种人们知之甚少的疫苗平台，8名首先接受注射的志愿者全部合成了病毒中和抗体（滴度不知）；而今天陈薇的论文报道了在第28天，75%的高剂量受试者产生了超过4倍的中和抗体。
但是在人体抵抗病原的复杂反应中，抗体介导的体液免疫只是硬币的一个面，还有一种重要的防御机制叫细胞免疫，是免疫体统除B细胞之外的另一大生力军T细胞主导的。在这个机制下，具有毒性的T细胞亚型，巨噬细胞，中性粒细胞，可以直接攻击甚至吃掉并消化掉入侵的病原。
在新冠肺炎的感染中，由于绝大部分患者尚无针对这种新病毒的抗体，他们的体液免疫无法施展；另外，一旦病毒进入了人体细胞，血浆中抗体即便有，保护作用也就有限了。在这种情况下，人体所依赖的只能是T细胞/巨噬细胞/中性粒细胞，和染毒的肺泡细胞硬杠，也就是细胞免疫。这个过程万一失调，还会造成肺部的“炎症风暴”。可见通过疫苗让机体学会细胞免疫之重要性。
人们所熟知的减毒疫苗，在理论技术上已经非常成熟，而且往往具有良好的诱导体液免疫的能力，也就是刺激合成中和抗体效力一流。但是，激活细胞免疫好像是减毒疫苗的短板。
而激活细胞免疫恰恰是陈薇团队的腺病毒体系的特长。她们的文章观测到了不同种类的T细胞激活在第14天达到了比较显著的效果。而短短三言两语的Moderna新闻发布，则没有提及他们mRNA平台在细胞免疫方面的威力。
好消息就说到这里，还有四个坏消息，你准备好了吗？陈薇团队对此毫无保留，她们在问中有四个“但是”（However）：
第一个“但是”，也是最致命的弱点。我们在昨天的文章中已有提及。腺病毒在疫苗中的研发，成也萧何败也萧何。它强在来源于一个天然的人类病毒：腺病毒，所以在感染细胞，有效传递病原基因方面效率很高；但是它的缺点也是由于它是一个人类病毒，有很多人也许早就在不知不觉中感染过腺病毒，对以天然腺病毒为骨架的载体也有了抗性。如此，注射进去的载体/病毒基因联合体，就被机体当成入侵者给消灭了，那么后面的表达病原蛋白和诱导机体反应，就谈不上了。
果然，陈薇论文表明，在对腺病毒本来就有抗性的人体中（几乎一半），中和抗体和细胞免疫的形成大打折扣。这样，就算是这个产品最后成功，在接种前也需要进行适用性摸底，会有一半的人无法使用，极大地限制了应用范围和接种成本。
那么有没有比陈薇团队更先进的疫苗载体呢？也有，牛津大学和英国的制药巨头阿斯利康合作，有一个雄心勃勃在美英接种上万人试验的计划，它们使用的载体是来自猩猩的腺病毒，那么在人体中遭到自然抗体清除的可能，就要小得多了。
不过，这个牛津的项目在动物试验中就存在一些不好的消息。接种了该疫苗的恒河猴，全部被感染了，在鼻咽部测出了新冠病毒，唯一的正面消息是接受疫苗的几只猴子似乎症状较轻，肺部病毒繁殖相对较低而已。牛津的这个动物试验，效果要比中国团队的雪貂试验差很多，雪貂是研究流感等呼吸道病毒的理想动物模型，陈薇的腺病毒体系保护了8只雪貂中的7个，而对照组里是8个里被传染的7个。
第二个“但是”，并非是仅仅针对中国腺病毒疫苗本身的坏消息，而是对整个冠状病毒疫苗研发界的警告。因为研究表明，和新冠同属一个种属的SARS病毒，中东呼吸综合征病毒(MERS），它们在体内诱导的抗体并不持久，而是在病人恢复后就迅速减弱。如此一来，不要说疫苗提供不了保护，人就算病愈还会由于抗体的消失而面临再度感染的可能。这会是一个最糟糕的局面。所以陈薇的团队还必须监控受试人长期内血液抗体的变化。
第三个“但是”，中国试验的志愿者没有 > 60岁的老人，这是因为在早期安全性测试中为了保护相对脆弱的老人。不过，本论文缺失的这个年龄段，也恰恰是新冠肺炎死亡率最高的一个组别，也就是最需要这个疫苗的人。根据老年人的生理状况，他们应疫苗刺激生产能力可能比文章中报道的年轻人的结果还要弱。
第四个“但是”，可能性最小，也是最雷人的。腺病毒载体可能会诱导人体CD4+T细胞的激活，因为CD4+T细胞是HIV病毒的攻击对象，所以，接种腺病毒新冠病毒疫苗的一个可能副作用是......易感艾滋病
那么有没有不受“载体”缠累的疫苗呢？有的，那就是Moderna，通过特殊的理化方法把直接可翻译的病毒核酸打进细胞，可以规避陈薇论文中第一和第四个“但是”。可见，美国冒失败的巨大风险，去赌一个全新的体系，也许是物有所值的。
受累于牛津改进型腺病毒载体动物试验的不理想，以及陈薇论文中点出的几大隐患，近来股价连续暴涨的康希纳疫苗公司，也就是和陈薇院士联手撑起中国疫苗希望的商业公司，昨天在港股遭遇断崖下降40%。
Modera的走向也让人生疑，他们在放了股市大卫星后，消息传来，该公司的首席财政官和首席医学官，马上就抛售了自家3千万美元的股票，这是自己都没信心了要卷钱走人的节奏？
我们现在比较的三个疫苗消息，Moderna的新闻发布，陈薇院士的《柳叶刀》论文，和牛津团队的审稿中文章，都是靠转基因或者直接转移mRNA，然后靠人体生产病原的新式疫苗。但是，我们也千万不能忘掉了传统的老掉了牙的疫苗重焕青春的可能。
本月初，权威的《科学》杂志发表了一篇来自北京科兴公司的新冠疫苗论文，这是科学家首次报道疫苗可以保护恒河猴免受新冠病毒感染之苦。但是这个篇文章好像并没有引起Moderna那样刺激道琼斯指数狂涨900点的轰动，这其中的一个原因，也许就是这是一种老旧技术：体外培养新冠病毒，化学灭活后注射。
但是真正的专家对这个项目赞不绝口，灭活疫苗是人类和病原抗争几百年来用得最顺手的工具。它也许有这样那样的缺陷，比如它在刺激机体细胞免疫上的乏力。但是它“低端”的缺点也正是它的强项：这意味着很多穷国也能生产，而不必被发达国家高大上的技术平台卡脖子了。
(图片来自网络）
Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31208-3/fulltext
Moderna Announces Positive Interim Phase 1 Data for its mRNA Vaccine (mRNA-1273) Against Novel Coronavirus
https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-positive-interim-phase-1-data-its-mrna-vaccine
ChAdOx1 nCoV-19 vaccination prevents SARS-CoV-2 pneumonia in rhesus macaques
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.13.093195v1.full.pdf
Development of an inactivated vaccine candidate for SARS-CoV-2
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/05/06/science.abc1932
https://finance.sina.com.cn/roll/2020-05-22/doc-iirczymk2904844.shtml