打了mRNA疫苗会变“转基因人”？一项不靠谱研究引发的恐慌
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较真要点
近日，有人根据一篇并未正式发表的论文，宣称注射mRNA疫苗会改造人类基因组DNA。
其实原研究只是提出了一个在实验室里观察到的现象，一不能反应真实体内情况，二不能表现真正基因组DNA结果。
直接说结论：注射mRNA疫苗并不会改变人体DNA。
撰文 | 咸姐（浙江大学细胞生物学博士）
自新冠mRNA疫苗开始研发，关于其安全性的各种说法就在网络上流传。2020年12月13日，一项发布在预印本（指科研工作者的研究成果还未在正式出版物上发表，而出于和同行交流的目的，自愿先在学术会议上或通过互联网发布的科研论文、科技报告等文章）上的研究认为，新冠病毒的RNA可以被多种逆转录酶（如激活的人类LINE-1或共转染的逆转录病毒）逆转录而整合到人类基因组中[1]。一时之间流言四起，甚至有人开始造谣mRNA疫苗会改造人类基因组DNA，接种疫苗的人会被“转基因”。
mRNA疫苗到底会不会改变接种者的基因？解铃还须系铃人，今天就让我们从这项研究说起。
图1. 发表在预印本网站上的论文，题为：“SARS-CoV-2 RNA可被逆转录并整合进人类基因组”
为了测试新冠病毒的RNA基因组是否能够整合进人类基因组DNA中，这项研究的研究人员在体外细胞实验中过表达了逆转录酶（一种可以将RNA逆转录成DNA的酶）——人类LINE-1或HIV-1逆转录酶，并使这些细胞感染新冠病毒，从而得出肯定的答案。
首先，仅仅是过表达的体外实验并不能达到证据确凿的程度，这只是一个开始，并且实验设置的对照也不够严谨；其次，必须认识到的是，虽然实验室的结果只有0和100，但是人体内的真实情况则是这之间的无数可能，而且存在着明显的个体差异。不容否认，在体外条件足够优化的情况下，逆转录的过程是可以很容易发生的。但人体是一个极其复杂的系统。在体内，新冠病毒的RNA复制位于细胞质的特定区域，它是否发生在受感染的细胞中尚未可知，至于它是否能导致细胞核内的基因整合，就更是另外一个问题了。而且在人类基因组中，LINE-1元件很少处于激活状态；在真实感染新冠病毒的不同细胞类型中，其活性程度也是未知。
因此，只有涉及各方面、并设计缜密的、各种体外实验的共同结果才可能反映出体内的情况，而仅仅从这一项研究中的一种体外实验是无法推断真实的体内情况的——这也是为什么该研究仅发布在预印本上的原因，它充其量只可以称为观察到的一种现象，但这一现象与生物体的关联性到底有多大，仍需要更多的证据来证明。
倘若要说这项研究中最重要的体内研究，也就只有基于已发表的新冠患者的RNA测序数据所做的分析了（图2），而这却是这项研究中最不能用于支持论文结论的研究。
首先，我们要区分两个概念：RNA测序（RNA-Seq）和DNA测序（DNA-Seq）。RNA-Seq是在转录组范围内分析差异基因的表达和mRNA差异剪接的方法，可用于研究RNA生物学的各个方面。而DNA-Seq才是直接反映基因组序列的测序方法。RNA是由DNA转录而来，其水平当然可以反映DNA的一些情况，但是仅凭RNA-Seq的结果来评价基因组DNA是有失偏颇的。这项研究中发现的人-病毒嵌合序列只能说是嵌合RNA产物，那么嵌合RNA产物是怎么来的呢？
基因的表达受到转录调控、转录后调控等一系列方式的调控，其中转录后调控是指在转录后水平（RNA）上对基因表达的调控，涉及对mRNA前体的剪接和加工，对mRNA的定位、稳定性及其降解过程等多个环节的调控，每一个过程都可能产生独特的基因表达模式。其中成熟mRNA的形成需要经过前体mRNA（pre-mRNA）的剪接，这一过程或是发生在单一pre-mRNA上（称为顺式剪接），或是可以发生在相互分离的不同pre-mRNA之间（称为反式剪接）。反式剪接很有可能是产生嵌合RNA产物的一种机制。
然而，大多数高通量RNA-Seq方法不能区分顺式和反式剪接事件。有研究利用改进的mRNA深度测序方法已经证实，生物体内，虽然在同源等位基因之间会发生反式剪接而形成嵌合基因，但是并没有可信的证据表明存在着由从远端基因组位点转录的RNA的反式剪接所产生的嵌合RNA，相反，这一类型的嵌合RNA大部分是实验过程中的人工产物，比如RT-PCR扩增[2]。
人基因组和新冠病毒基因组无疑就是相隔甚远的两个基因组，所以根据RNA-Seq的结果分析出来的人-新冠病毒嵌合序列不能反映真实的基因组情况，毕竟RNA-Seq的整个实验过程中也包括了逆转录和PCR扩增的步骤，除非有DNA-Seq的结果，否则该研究中这唯一的体内实验得出的结论可能只是实验误差。
综其两点，这项引发大众谣言与恐慌的研究，其实只是提出了一个在实验室里观察到的现象，一不能反应真实体内情况，二不能表现真正基因组DNA结果。就连文章的作者本人也强调他们的研究结果并不意味着新冠病毒在人类细胞中建立了永久的遗传居住地（https://www.sciencemag.org/news/2020/12/）。基石尚不成立，那么对于mRNA疫苗来说，一旦进入细胞内，唯一的行为就是履行它在核糖体中被合成蛋白质、产生免疫原性的职责。整合进人类基因组？仅凭这一个被封装在特殊载体中的、可编码特定蛋白质的mRNA（它甚至不能被称为一个基因组）根本做不到。所以，就让谣言止于智者吧。
参考文献
[1] Liguo Zhang, Alexsia Richards, Andrew Khalil et al. SARS-CoV-2 RNA reverse-transcribed and 1 integrated into the human genome. bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.12.422516.
[2] C Joel McManus, Michael O Duff, Jodi Eipper-Mains et al. Global analysis of trans-splicing in Drosophila. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jul 20;107(29):12975-9.
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