从无人相信到独享诺奖，她等了33年

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“这些年来，我很享受不用为我的解读做辩护的自由。我可以在工作中享受最大的乐趣。我从来没有感觉需要来辩护我的观点。如果我错了，我就把它给忘记，好像我从来没有提出过它一样。这没有关系。”

—— Barbara McClintock

编辑 | 药明康德内容团队

图片来源：Wikimedia Commons

Barbara McClintock是一名杰出的女性科学家，在历史上书写下了太多属于她的名字。她是美国国家科学院第三位女性院士，是美国遗传学会首名女性主席，也是“麦克阿瑟天才奖”的首名得主。1983年，81岁高龄的她因为在发现“可移动遗传元件”上的突破性贡献，斩获了当年的诺贝尔生理学或医学奖。值得一提的是，她是首名独享诺贝尔生理学或医学奖的女性科学家。

小城姑娘

McClintock在1902年出生于康涅狄格州的哈特福德，一座人口只有10万出头的小城。六岁那年，她举家搬到了纽约的布鲁克林，但城市生活并不便宜。McClintock家一共有四个孩子，她的父母手头拮据，只希望她能早早嫁人。

Barbara McClintock（右二）还有三名兄弟姐妹丨图片来源：Unknown author, Public domain, via Wikimedia Commons

但年幼的McClintock很早就对研究展现出了兴趣。她也是幸运的。尽管家境并不富裕，尽管通往科学的道路在当时对女性并不畅通，McClintock还是得到了她家人的支持。高中毕业后，她前往康奈尔大学学习植物学，并在8年里先后拿到了学士、硕士与博士学位。在当时的康奈尔，女性不允许学习遗传学。但她依旧在学校里找到了新的方向——在细胞层面上研究玉米的遗传，并成为了一名富有影响力的科学家。这也成了她终身关注的方向。
即便还在职业生涯的早期，McClintock也做出了不少突破性的发现。在康奈尔期间，她与一名研究生做了一系列实验，发现染色体的互换（crossing-over）能解释细胞生物学上的现象。过去的人们早就猜测，在减数分裂过程中，来自父母双方的染色体能在同源部位发生重组，而McClintock等人将显微镜下能观察到的染色体部分与遗传性状关联到了一起。1931年，这项发现发表在了PNAS期刊上，成为了该领域的经典发现。
在染色体互换上的发现，奠定了McClintock在细胞遗传学上的名声。在上世纪30年代初，她先后在康奈尔大学、密苏里大学、以及加州理工学院做研究。1933年，她更是获得资助，前往德国深造。但在纳粹的阴影下，她很快回到美国，留下了一段不甚成功的海外之旅。

McClintock曾使用的显微镜（图片来源：The original uploader was PDH at English Wikipedia.; Original Repository and creator: Smithsonian Institution. National Museum of American History, Public domain, via Wikimedia Commons）

随后，她以助理教授身份加入密苏里大学，使用X射线研究玉米。由于X射线能导致突变，当时许多科学家正利用这一工具研究果蝇等生物的基因。也正是在那里，McClintock发现玉米的染色体即便没有X射线的辐射，也会自发出现断裂-融合的过程。在细胞分裂中，融合部位像是“桥梁”一般，将两条染色单体连接在一起，直至连接在一起的两条染色单体被生生拉断。这个过程被称为“断裂-融合-桥循环”，会让有的子细胞丢失特定基因，而另一些子细胞获得额外基因。这是玉米细胞遗传学中的一个重要发现。
尽管工作顺风顺水，McClintock却感到自己作为一名女性科学家，在当地的发展前景黯淡。最终，她决定前往冷泉港实验室工作。也正是在那里，她做出了改变生物学的发现。

跳跃的基因

1942年，McClintock在冷泉港实验室的遗传学系成为了一名全职研究者，这让她能以极高的自由度去探索自己感兴趣的方向，而不用担心教学或申请科研经费等杂务。此外，研究机构还给她提供了一片土地，供她种植玉米。在这样的宽松氛围下，她得以继续研究奇妙的“断裂-融合-桥循环”。

冷泉港实验室为McClintock提供的玉米种植地丨图片来源：Courtesy of CSHL Archives. CC BY-NC-SA

短短两年后，一项研究彻底改变了她的研究方向。在一批玉米中，McClintock发现了两个新的基因位点，一个叫做“分离子”（Dissociator，缩写Ds），另一个叫做“激活子”（Activator，缩写Ac）。如其名字所暗示的一样，“分离子”可以让染色体发生断裂，并对断裂位置周边的基因产生各种各样的影响。但这一过程只有在“激活子”存在时才会发生。
1948年，她做出了一个令人意想不到的发现——“分离子”和“激活子”竟然会在染色体上变换自己的位置（术语叫转座，也就是变换位置的意思）！这一发现显然与当时的主流认知相违背。当时科学家们的共识认为遗传物质是稳定，不会改变的，这样才能代代相传。
但McClintock显然不这么看。基于她的发现，她认为“分离子”和“激活子”不是基因，而是能在染色体上移动的基因调控元件。当这些调控元件从一个地方“跳跃”至另一个地方时，可能给当地的基因带来突变，也可能让跳跃起点的基因恢复功能。她认为她揭开了生物学上长达数十年的谜团：为什么复杂生物体里拥有同一套基因蓝图，却能生成如此不同的细胞和组织。依照McClintock的假说，关键正是这些调控元件对基因的调控。

1951年，McClintock在冷泉港实验室的一场会议上介绍了她的理论。报告结束后，现场是死一般的沉寂，这昭示着她的发现并不受欢迎。一名女性科学家怎么可能做出颠覆生物学理论的发现呢？“当我发现他们听不懂，也不重视这个发现时，我感到很震惊。” McClintock回忆道。当时已有的遗传学数据表明基因是以固定的顺序，在染色体上线性排列。而依照McClintock的理论，遗传物质是不断变化的，几乎没有人愿意接受这一点。
McClintock在批评中保持了良好的心态。她低调地用着自己的方法，做着自己的研究，得出自己的结论。1967年，她正式宣布退休，但她还以名誉科学家的身份留在冷泉港，偶尔出席一些研讨会。她怎么也不会想到，十多年后，她会获得诺贝尔奖。

诺贝尔奖

“当我意识到人们对我从研究中得到的结论不感兴趣和缺乏信心的程度时，我就不再发表详细的报告了。”McClintock在一封1973年的信里说道。当她已不再奢求科学界能接受她的基因调控理论，不再坚持说服其它遗传学家接纳自己的观点后，人们才意识到她所做发现的重要性。
上世纪70年代，分子生物学家们在细菌和病毒，乃至真核生物的酵母里也发现了类似“会跳跃”的遗传调控元件。这种跳跃并不是无意义的。研究指出在细菌中，它参与了对抗生素的耐药，以及其它基础的生物学进程。随后，人们又发现它与癌症、免疫学、以及基因工程息息相关。如今，这一现象已在分子生物学的层面上得到了详细阐述。
随后，McClintock的工作得到了广泛认可。1981年，她成为了“麦克阿瑟天才奖”的首名得主。同年，她斩获具有诺奖风向标之称的“拉斯克奖”。1983年，81岁高龄的她因为在“可移动遗传元件”上的发现，独享当年的诺贝尔生理学或医学奖。

获得诺奖后，记者们包围了正走向冷泉港实验室的McClintock丨图片来源：Courtesy of CSHL Archives. CC BY-NC-SA

“许多人问我，我对他人明显的负面态度怎么看，” McClintock在一份未发表的诺奖致辞草稿中写道，“起初我惊讶于关于调控元件的现象如此不被人接受……如果他们和我一样有过研究玉米的奇妙经历，就会和我做出同样的结论。其中的证据和逻辑是无可争议的。”
在她最后的岁月里，McClintock依旧经常出现在冷泉港，为年轻科学家们做一些关于遗传元件的报告。1992年9月2日，这名伟大的女性科学家与世长辞，享年90岁。她终身未嫁，将自己的全部生命奉献给了科学。

McClintock也是首名独享诺贝尔生理学或医学奖的女性科学家丨图片来源：The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1983. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Thu. 2 Sep 2021. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1983/summary/>

McClintock 说过的一段话很好地概括了她的精彩人生：“我只是对我正在做的事情非常感兴趣。它具有如此深层次的愉悦感，让我从未想到要停下来……我过着非常非常令人满意且有趣的生活。“

参考资料

[1] Barbara McClintock – Facts. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Tue. 24 Aug 2021. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1983/mcclintock/facts/>[2] Barbara McClintock, The Barbara McClintock Papers, Retrieved August 29, 2021, from https://profiles.nlm.nih.gov/spotlight/ll/feature/biographical-overview[3] andeep Ravindran, (2012), Barbara McClintock and the discovery of jumping genes, PNAS, DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1219372109

本文经授权转载自微信公众号“学术经纬”。

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