儿童不明原因急性肝炎：新冠超级抗原只是一个假说

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今年四月，世界卫生组织（WHO）报告多国出现儿童不明原因急性肝炎。此后，随着全球病例报告逐渐增多，分布范围不断扩大，许多中文媒体陆续跟进这一话题，报道了专家们对病因的各种猜测。多位读者，尤其是家长读者，向我们表达了担忧之情，要求读到“权威的”科普。

此时，我们应当记住，这仍是一种原因未知的病症，目前曝出的各类理论都还只是头脑中的假说，不是证明了的结论，我们甚至不能确定这些病例是否源自同样的病因。面对突然出现的一类疾病，大家对病因追查的进度应有合理的预期。目前，我们仍不清楚它是否具传染性，更谈不上传播渠道，但如果真是传染性疾病，从消化道疾病的一般应对措施看，注意卫生清洁就可以有不错的防范效果。

撰文 | Y博的科普园

WHO以及多个国家卫生机构都在关注的儿童未知原因急性肝炎仍然像其名字一样：原因未知。一些新闻报道莫名其妙就说现在有最新发现，与新冠超级抗原相关。

这个新冠超级抗原相关都不能叫最新发现，准确地说应该是几个科学家提出的最新假说。假说与发现完全不是一个概念！

这些新闻报道基本是抄几个科普博主的文章。但原来的介绍说清了这是《Lancet | gastroenterology and hepatology》上一篇通讯文章提出的假说^[1]。这是两位作者为解释儿童未知原因急性肝炎提出的一个理论。该理论目前没有任何实验证据或现实依据可以证明。

原文提出的理论这几天经过一些新闻的大肆渲染，不少人应该也耳熟能详了。在少数案例里发现新冠病毒可以在病人肠道存在较长时间——注意这是极少数案例，不是普遍现象。然后新冠刺突蛋白有部分序列与葡萄球菌肠毒素B有一定的相似性。后者是一种超级抗原，可以非特异性激活大量人体T细胞。之前有研究提出罕见但致命的新冠病症——MIS（严重的多系统炎症，儿童中称为MIS-C），或许可以由超级抗原来解释。

基于这些，两位科学家提出：罕见的儿童急性肝炎可能也是新冠超级抗原造成——起初的新冠感染存留有超级抗原在肠道中，感染腺病毒后，腺病毒进一步激发超级抗原的影响，导致免疫异常，最终形成急性肝炎。

但是，目前这些只是两位科学家做的“头脑风暴”，没有任何证据支持这一假说。

无论是新冠相关还是腺病毒相关，现在都还缺乏最起码的证据——患儿都具有相关感染。特别是新冠感染，患儿中的记录并不多。甚至两位作者引用的英国数据，只有18%的儿童证实有感染。虽然作者提出可能更多患儿有过往感染史，但美国最初报道的9例儿童急性肝炎是连过往新冠感染史都没有的^[2]。

连大部分患儿感染过新冠都未证实，如何证明新冠超级抗原是病因呢？

再来说一下超级抗原假说的一些其它问题。里面提到这一机制可能与MIS-C相关，MIS-C是新冠儿童感染里观察到的罕见多系统炎症。可MIS-C更多出现在学龄儿童（8-9岁最多）^[3]，更小的也有，但年龄分布与儿童未知原因感染70%以上集中在5岁以下差异明显。

另外，MIS-C大部分发生在新冠感染后4-6周，伴随非常高的新冠抗体，以往观察到的常见影响器官包括心脏、肾脏、呼吸系统、肠道、神经系统等，肝脏影响却不常见^[4]。

而且作者引用的长存于肠道的新冠病毒或新冠超级抗原引发MIS-C也只是部分研究指向这一点，并非医学共识。甚至长存于肠道的新冠病毒与新冠超级抗原本身还是两个不同的理论，前者是免疫系统不断试图清除长期存在的病毒时损伤了肠道，后者是新冠刺突蛋白一段序列有过度激活免疫系统的潜质。

特别是新冠超级抗原一说，是基于新冠刺突蛋白氨基酸序列的模拟^[5]。根据该模拟，新冠刺突蛋白有些序列在结构上与一种常见的超级抗原金黄葡萄球菌肠毒素B有类似。可是这些模拟出来超级抗原的位置同时也是新冠突变较多的位置，似乎并非新冠的保守区域，突变之后，还能维持超级抗原的潜力吗？

像推测新冠的TNSP（681）RRAR序列有超级抗原潜质，但里面681号位上的氨基酸，在德尔塔中发生了P681R突变，奥米克戎为P681H突变。P是环状亲水的脯氨酸，R与H分别是带正电的精氨酸与组氨酸，差别不小，都是超级抗原？

有些文章还自作聪明称可能是奥米克戎导致儿童肝炎更多。也不想想现在报道出来的儿童肝炎是往回追溯好几个月，像美国最早报道的案例，部分是2021年10月，部分是2022年2月，主流突变株完全不同，怎么推断是哪个突变株导致风险增加？

肝炎的新冠超级抗原假说另一个举例是在小鼠中，用腺病毒感染可以让金黄葡萄球菌肠毒素B的超级抗原作用更强，导致肝脏损伤，作者也认为儿童肝炎里可能发生了类似情况。

不过这里面腺病毒的加强作用只在小鼠中观察到了，金黄葡萄球菌肠毒素B在人体中并不以引发肝损伤著称^[6]。金黄葡萄球菌肠毒素B是最典型的超级抗原，而腺病毒又是极为常见的病毒，为何未有实际的肝炎病例报道？实际上由于MHICII（主要组织相容性复合体，超级抗原结合的位置）差异，金黄葡萄球菌肠毒素B在小鼠与人体中的作用是有差别的，肝损伤是小鼠相关模型的表型，不能直接对应到人体面对这个毒素也会表现为肝炎。

而且，在相关的小鼠模型里，是先感染了腺病毒后让金黄葡萄球菌肠毒素B引发肝损伤的能力增强^[7]。是腺病毒让小鼠对细菌感染更敏感了。这与现在提出的先感染过新冠，之后腺病毒感染激发超级抗原，顺序上是完全反的。有任何证据指向这种反向操作是可行的吗？没有。

其实也是回到最根本的问题：现在关于未知原因的儿童感染，无论是腺病毒还是新冠，抑或是新冠+腺病毒，我们连起码的患儿都有这类感染都无法确认。如今提出的都只是一些假说，还往往都是有很多欠缺的假说。媒体报道时不应忽视这一点。

听说儿童中发生不明原因的肝炎，大家对此非常担心是可以理解的。但对病因追查的进度也要有合理的预期。突然出现一类疾病，要明确病原体并不容易。以儿童急性肝炎为例，目前的线索只有：集中发生在儿童，然后症状表现是肝炎，排除了已知五种肝炎病毒。这也是WHO相关病例的判断标准：自2021年10月起发现的年龄低于16岁的排除A-E型肝炎病毒的急性肝炎，AST或ALT大于500IU/L^[8]。

只要符合这一标准，都可以归类到目前要调查的儿童肝炎。需要考虑报道出来那么多例，又分布在不同国家，是否真是同一个原因造成？甚至这些罕见肝炎——至少其中一部分病例，是否本来就存在，只是以前未关注？儿童中发生肝炎本身相对罕见，但毕竟不是从未发生，也不是所有病例都能确认原因。

最近一些国家报道的案例也有大幅上升，但这未必代表突然有更多儿童染上肝炎。WHO提出筛查意见后，各国都在追溯过去有没有发生这类病例，很多“新增”病例实际上这种“广撒网”回溯调查的自然结果。以美国为例，当WHO在4月下旬提出筛查建议时，CDC记录的只有在阿拉巴马州的9例，5例发生在2021年10月，4例发生在今年2月^[9]。但5月18日，CDC的更新显示在调查中的病例已有180例，涉及36个州^[10]。这意味着不到一个月，病例在急速上升吗？未必。这更可能是因为CDC在追溯全美自2021年10月起的所有未知原因的儿童肝炎病例。

今后一段时间内我们还可能会看到更多案例——随着WHO、CDC等筛查意见的出台，很多医生会更仔细地鉴别潜在病例，相关病例报道肯定会增多。但这不一定意味着此类急性肝炎常见，而是研究人员想尽量不遗漏潜在病理，全面分析可能的病因。

对于一个未知原因的儿童疾病，家长难免会焦虑如何防范。由于病因未知，我们不清楚是否有传染性，更谈不上明确传播路径，但如果真是传染性疾病，从消化道疾病的一般应对措施看，注意卫生清洁就可以有不错的防范效果。儿童发生严重疾病确实让很多人忧心，但别忘了这仍是非常罕见的疾病，不必过度恐慌。

参考资料

[1] https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(22)00166-2/fulltext

[2] https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/mm7118e1.htm

[3] https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/coronavirus/misc-and-covid19-rare-inflammatory-syndrome-in-kids-and-teens#:~:text=MIS%2DC%20usually%20affects,CoV%2D2%20virus.

[4] https://www.cdc.gov/mis/mis-c/hcp/index.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fmis%2Fhcp%2Findex.html

[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7568239/

[6] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5086421/

[7] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1111844/

[8] https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2022-DON376

[9] https://www.cdc.gov/ncird/investigation/hepatitis-unknown-cause/overview-what-to-know.html

[10] https://www.cdc.gov/ncird/investigation/hepatitis-unknown-cause/updates.html

本文经授权转载自微信公众号“一个生物狗的科普小园”，转载时作者更新了文章内容，导语为编辑所加。

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