我们说循证医学，到底是在说什么？只有随机双盲对照算吗？
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循证医学是科学评判各种不同证据，不是局限于某一种证据的教条。
循证医学本身是个非常大的话题，以科普为目的时，很多循证医学的文章都会集中讨论药物需要通过随机双盲对照的三期临床试验来检验。
这种叙事角度在中国或许极为必要，因为我们不仅要面对大量从未通过严格检验的中医药（像连花清瘟板蓝根等几乎被默认可以治疗任何呼吸道感染，虽然这些药物连任何一个呼吸道感染的治疗都没有强有力的证据），即便是西药，也存在大量的毫无科学验证的滥用、瞎用。
例如国内被广泛使用的胸腺肽，只要能和免疫功能扯上关系都能用。恰好增强免疫力还是个什么情况都能扯上点关系的治疗目的——即便是免疫系统反应过度，攻击自身的自身免疫病，把作用改成调节免疫系统，就又能用了。于是从癌症到新冠，胸腺肽在中国极为热销。可是胸腺肽的各种用途又有什么证据支持呢？这个中国热销药，在国外都是闻所未闻。
又比如利巴韦林，虽说是广谱抗病毒药，但也不能被默认为什么病毒都能杀吧？其实该药有足够证据的只是丙肝、RSV。而丙肝现在有了治疗效果远超利巴韦林的药物，RSV对绝大多数人来说也不需要特别治疗。在新冠中，利巴韦林已经被证实无效，可在中国仍有大量人相信农村的赤脚医生靠利巴韦林在内的三件套打败了新冠。
上述近乎荒诞的药物滥用、瞎用，是可以通过要求“随机双盲对照的三期临床试验”来一击致命。而且我们在生活中经常遇到的错误医学建议，如“隔壁老王用了XXX，特别好”，也能通过思考“随机双盲对照的三期临床试验”的意义，来找到谬误之处。
但是，循证医学不只局限于随机双盲对照的三期临床试验。前者——循证医学的精髓是将医学决策科学化，要求药物、治疗方案有充分、完善的证据；后者——随机双盲对照的三期临床试验，是获得此类完善证据的一种手段，一个方式。
循证医学与“随机双盲对照”不存在绝对的对应关系。
实际上从2002到2021年，FDA批准的563个肿瘤新疗法（包括新药与某药物的新适应症），有176个是基于单臂试验，总共就一个用药组，随机双盲对照都不可能沾边。它们还能算循证医学吗？
算！因为循证医学的关键是评估相关证据的完善程度，通过这些评估最后要做到判断：这些证据是否能证明XX疗法对某个疾病有效，并非只局限于某一种证据形式。
随机双盲对照的三期临床试验从单独一项证据来说，无疑是最强有力，这是因为这种试验设计尽可能地排除了偏倚、偶然因素等等的干扰。
但有些疾病与治疗方法的特点决定了不可能按照随机双盲对照的方法来检验。例如在癌症治疗中做到双盲几乎不可能，放疗和化疗能双盲吗？CAR T这些新疗法涉及到采集患者外周血生产CAR T细胞，清除患者淋巴细胞后再输入制造好的CAR T，怎么双盲？总不至于对照组也去做一个毫无必要且对身体有害的淋巴细胞清除吧？
可是做不到随机双盲对照，是否就意味着证据就一定不足呢？不是——显然没有双盲会带来一些偏差，但不同的疾病，这些潜在的偏差能带来的影响是不同的。循证医学是科学评判各种不同证据，不是局限于某一种证据的教条。
大部分肿瘤新疗法针对的是晚期癌症，而且还是复发或对已有疗法无效的患者。这些晚期肿瘤会自愈吗？不可能。因此，当你使用某种治疗，肿瘤开始“变小”，对这种治疗产生“应答”，这基本都能归功于治疗起了作用。
当然，我们还是需要一定数量的患者确认新疗法比现有疗法好，可在上述疾病特征下，是否双盲不是那么重要。而一些肿瘤的预后数据是非常稳定的，例如骨肉瘤在过去四十年里，不同治疗方案的应答、生存数据非常稳定。这一方面说明该肿瘤的医疗进展非常少，亟需科研创新。但另一方面在这类肿瘤里，即便只是单臂试验，连对照组都没有，如果应答、生存数据比历史数据好很多，我们还是能比较明确地判断这个新药有效。
这显然是符合循证医学的，因为即便没有随机双盲对照等“完美”条件，我们仍然是在科学客观地评估相关证据。
而去看胸腺肽、连花清瘟等神药，其实连循证医学的第一步——问一个科学的医学问题都未必有做到。如胸腺肽的免疫调节作用，调节免疫功能的目的是什么？怎么才算证明免疫功能被调节了？这个2021年在中国销售额超过20亿的神药，恐怕连循证医学的“循”都未开始吧。
中成药更是习惯把体外细胞实验中观察到的现象当疗效宣传，例如某院士的复方板蓝根在体外实验里有抑制新冠作用。这不仅是此类体外细胞实验在循证医学中证据等级最低的问题，而是中成药在服用时都涉及吸收代谢等复杂的生理反应，体外细胞实验对这类药物的有效性没有任何指示意义。
最近两年新冠治疗药物整体上更是各种匪夷所思的重灾区。像神药阿兹夫定，三期临床试验至今未正式发表，新闻公告以及一些预印版中的三期临床试验结果——所谓的核酸转阴加速，与最初注册的试验设计终点并不相同。这种不知什么时候另外搞的试验目标，还保留有最初的随机设计吗？又是否还具备足够的统计学检测力？
如果没有，所谓的随机双盲不也早就名不副实了？又岂能成为充分的疗效证据吗？另一个曾经被疯狂炒作，现在大概算是悄无声息黄了的普克鲁胺，最早公布出来的临床试验数据好得惊人，可实际上该试验的安慰剂组表现糟糕得惊人，令这个数据的可靠性极为可疑。
但在连篇累牍的各种新冠治疗突破报道中，我们又看到多少对相应证据的可靠性、充分性的提问？循证医学的关键不正是对证据的思辨吗？如果只是照抄有明显利益冲突的公司新闻稿，或利益冲突不明的“专家院士”站台词，怎么可能会是真正的循证医学？
如果幸运，我们会遇到普克鲁胺这种不知为何反正黄了；如果不幸，那么我们就会碰上阿兹夫定这种大卖十亿的神药。而这恰恰反映了我们离循证医学有多远。
参考文献
1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470182/
2.https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2800126本文经授权转载自微信公众号“一个生物狗的科普小园”。
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