最著名的抗抑郁药机制不明，它真的有效吗？

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2024年是抗抑郁药物氟西汀（百优解）第一篇论文发表50周年，自其问世以来，选择性血清素再摄取抑制剂类抗抑郁药（SSRIs）就成为治疗抑郁症的首选方案，但作用机制和有效性一直饱受争议。2022年一篇综述论文更是将对SSRIs的质疑推上风口浪尖。从血清素假说、临床试验结果以及学界对抑郁症的不同看法，我们可以看出SSRIs类药物在抑郁症治疗中的复杂性和挑战。

撰文 | 汪汪
2024 年是关于氟西汀（Fluoxetine）的第一篇论文发表的50 周年^[1]，提起氟西汀，它的另一个名字可能更广为人知——百优解（Prozac；该药中文名经常被误写作“百忧解”）。作为第一个上市的选择性血清素再摄取抑制剂类抗抑郁药（SSRIs，Selective Serotonin Reuptake Inhibitors），氟西汀在 1988 年上市后广受欢迎，销售额连年增长。在其之后，多个SSRIs类药物上市，氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰更是被称为抗抑郁药物的“五朵金花”，牢牢占据着抗抑郁药物的市场，SSRIs也成为大多数医生给出治疗建议时的首选方案。2022 年，英国共开出 4600 万张 SSRIs 处方，其中 2100 万张属于 SSRIs 类药物舍曲林，是当年处方量排名第十的药物，而同年处方量最大的药物阿托伐他汀的也仅为5700万^[2]。
销量极大，医生首选，患者能从中受益，这一切看起来，SSRIs的效果似乎毋庸置疑。但近年来，SSRIs的起效机制引发了很大的争议，使得人们开始怀疑：这类药物真的有用吗？


血清素假说争论再起

判断药物是否真的起效，我们往往要从药物的作用机制和患者疗效这两方面来分析。SSRIs的全称是血清素[5-羟色胺 (5-HT)]再摄取抑制剂。血清素是一类在大脑中广泛分布的神经递质。如果把我们的大脑想象成一簇一簇神经元的连接，那么血清素就是神经元间沟通的信使，介导神经信号的传递，对维持大脑的正常功能不可或缺。血清素能够让人类产生“愉快”体验，它还参与了调节体温、睡眠、性欲等多项生理功能^[3]。关于抑郁症的血清素假说就是基于这一点：若大脑中的血清素水平下降，可能会引发人类的抑郁症状。而SSRIs就是一类阻止血清素“回收”从而提高脑内血清素浓度来达到抗抑郁效果的药物。
血清素假说的提出源于偶然。作为抗组胺过敏药物发明的丙咪嗪无意中被发现可以让人类产生愉悦的效果，从而成为第一种三环类抗抑郁药物，三环类药物虽然被证实具有抗抑郁效果，但也具有较为明显的毒副作用。当时的科学家并不知道这些药物是如何发挥作用的，随着研究逐渐增多，研究人员发现三环类药物可以与多种神经递质的受体结合，抑制突触前膜对去甲肾上腺素（NA）、血清素和多巴胺（Dopamine）的再摄取，增加突触间隙中这些神经递质的浓度以延迟作用于相应受体的时间，从而发挥抗抑郁作用。
三环类药物能结合多种受体，意味着它对这些神经递质没有选择性，也意味着副作用的增加。为了将副作用降到最低，研究人员将目光集中到一种特定的蛋白质上：血清素转运蛋白。这也推动了第一个SSRIs药物——氟西汀的上市。（关于氟西汀的研发历程，可参见《为了发明治抑郁症的良药，研究者没少抑郁》）
但血清素的缺乏真的是导致抑郁症的罪魁祸首吗？后续的研究者并不这么认为，多项临床研究都表明：血清素的抗抑郁效果被放大了。尽管这类药物在某种程度上缓解了患者的抑郁症状，但血清素失衡假说的前提“血清素的减少会引发抑郁症”在多年来备受争议。
2022 年，伦敦大学学院精神病学家Joanna Moncrieff及其合作伙伴在Molecular Psychiatry 杂志上发表了一篇综述论文，通过对多个研究领域与血清素假说相关的论文进行分析整合和评估，最后得出结论：并没有令人信服的证据证明“血清素水平降低会导致抑郁症”，也没有直接的证据证明血清素水平和抑郁症相关^[4]；而人为地降低健康人群大脑中的血清素水平也并没有迅速导致抑郁症的发生^[5]。人们已经习惯了抑郁症与血清素失衡有关的观点，以至于这篇论文的结论引发了轩然大波，抗抑郁药物领域来了一场小小地震。

评价药物效果更加直观的方式是对患者的疗效。SSRIs在这五十年里，占据了抗抑郁药物的大部分市场，从这方面来看，它们的疗效似乎毋庸置疑。但过往的多篇研究质疑了这一点。从统计学角度看，SSRIs 可能对抑郁症状有显著效果，但对临床研究的数据进行仔细分析可以发现，在这些药物的临床试验中，安慰剂也有很好的效果，以至于SSRIs的临床意义也值得怀疑^[6-7]。
此外，与安慰剂相比，SSRIs可能会增加某些不良事件的风险：数据表明，SSRIs的使用会导致癫痫和骨折的风险有所增加；在与某些药物合用时，出血事件的风险也会增加。SSRIs对死亡率的影响似乎没有显著差异。但有研究表明，SSRIs的使用与自杀风险增加之间可能存在联系。2007年，在礼来公司的另一款抗抑郁药度洛西汀（Duloxetine，5-HT和NE再摄取抑制剂）临床试验期间，一名学生上吊自杀，这使得这款药物引发了很大的争议。同年，针对因涉嫌隐瞒抗抑郁药相关临床数据的诉讼，葛兰素史克公司选择公开临床试验结果，以便所有信息都能公开获取。礼来公司迫于压力，也决定发布临床结果^[8]。关于SSRIs疗法与自杀风险增加之间可能存在的联系，存在激烈的争论。研究人员表示，在患者群体较为脆弱时，很难评估这种增加的风险是因为治疗需要时间才能见效，还是因为SSRIs直接影响了情绪。
如此看来，近些年SSRIs 不断遭受质疑，那为何依然如此畅销，相关处方如雪花般纷飞开出是否存在滥用嫌疑？


学界对抑郁症的看法存在冲突

作为三环类抗抑郁药物之后的第二代抗抑郁药物，尽管在SSRIs之后，还有更多新机制的药物上市，但SSRIs依然是当前治疗抑郁症战场上的主力军，它的经久不衰当然是有原因的。一部分原因直观可见：对于很多病人来说，SSRIs是有效的。虽然个体间存在差异，但这种人与人之间的差异在医学上是相当正常的。来自芬兰赫尔辛基大学（ University of Helsinki, Finland）的Eero Castrén对此评价：“尽管SSRIs的效果存在争议，但这种药物在临床上仍然发挥着重要作用。抗抑郁药的疗效确实还有很多需要改进的地方。这种效果对一些人群和一些症状并不适用，但对很多病人来说，它们确实有效果，甚至是非常有效果。有很多治疗高血压的药物，它们对很多人无效。但没有人对此抱怨。” Castrén认为围绕抑郁症的污名化问题使得抗抑郁药物更具有争议性。
还有一些研究人员认为这是因为自然科学与社会科学对抑郁症的看法存在冲突：生物化学领域的研究人员希望了解抑郁症期间我们的大脑中发生了什么，以及我们是否可以利用这些过程来帮助患者。与此同时，社会学领域的研究人员指出，药物只能治疗抑郁症的症状，这可能掩盖或分散人们对抑郁产生的社会背景的探寻。
引发争议的论文作者Moncrieff认为人们把血清素和抑郁症联系在一起的程度远远超过了应有的程度。她说道：“一直以来医学界都有一种强烈的愿望，想要把抑郁症看作是一种生理疾病，并相信我们有一种治疗方法，用生物化学方法来可以治疗患者的情绪低落。”
抑郁症如果仅仅是一种生理疾病而且可以被治疗，那这种情况对制药公司和精神科医生就会十分有利，因为大量的抗抑郁药处方意味庞大的利润。这种情况对政策制定者来说也是一件省心的事情，因为这避免了患者以其他方式应对“社会普遍的不满”。要知道，抑郁症的高发病率常常与糟糕的社会现实相关联。因此，Moncrieff认为正是这些阻碍了我们更深入地去思考和探究SSRIs的工作原理。
这听起来十分合理，如果你是政客，当抑郁症在人群中高发时，你可以直接把问题转给专家，转给医生和研究如何治疗的科研人员，而不必去思考“为什么我们的社会中有这么多人不快乐？” ，更不必去想“这是否与社会的经济状况下行、与贫困和不平等的现状有关？” Moncrieff最后说道：“我们正在将社会和经济政策的后果转移至医学领域，而忽略了这些政策背后的现实——高失业率、住房和经济无保障等等。”^[2]


一切只是时间问题

2022年Moncrieff的综述发表后，SSRIs的存在和使用遭受了前所未有的挑战。很多人把这篇论文当成挥舞的旗帜，用以攻击SSRIs和现有的精神病学。这种攻击性的言论其实十分危险，虽然我们已经知道SSRIs并不完美，但至少在一些患者身上起作用了，而且对一部分患者来说，效果之好无异于灵丹妙药。当公众接受这类言论并对SSRIs加以抵制时，真正需要这类药物的人群将会陷入一个危险的境地。
事实上，从另一个角度来看，Moncrieff和同事的综述文章为人们提供了一个反思血清素假说的机会。这个源于50年前偶然提出的假说十分简单，将抑郁症归于单纯的血清素的影响，而随着研究的逐渐加深，我们已经了解到抑郁症是一类十分复杂的疾病，与很多因素有关，涉及很多的生理机制。想要探寻血清素在这种复杂的抑郁症病理生理条件下扮演的角色，我们需要更加深入地研究，而这些研究也使用到一些新技术和新方法。
除了抑郁症本身的生理机制复杂导致其中机制难以探寻之外，血清素本身也是一个复杂的科学问题。现如今我们知道，血清素是一种复杂且多功能的神经递质，其受体可分为七个亚科（5-HT1至 5-HT7），目前至少有十四种受体亚型已被发现，这些受体分别具有突触前和突触后的功能，而且还包含一个转运体。这种复杂性赋予了它多样的生理功能，给直接研究人类血清素的功能带来了挑战，需要借助先进的神经影像技术来进行研究。目前这些不同亚型受体具体的结构和功能尚未被研究清楚，更不用说研究其在如重度抑郁症这样的疾病中的表现。以至于在此前，人们对血清素在抑郁症中的作用的了解几乎完全基于间接证据。
不过，近期频频有好消息传来，例如一项基于正电子发射断层扫描技术的研究表明，与健康对照组相比，抑郁症患者的血清素释放减少。这项研究首次提供了血清素减少与抑郁症相关的直接证据^[9]。
与此同时，一系列新的工具和技术被广泛应用起来，用于研究血清素在情绪、行为和认知调节中的作用，这些内容并未在Moncrieff等人的工作中讨论。新的研究指向血清素在复杂大脑系统中发挥重要作用，这些系统在重度抑郁症中受到影响并涉及抗抑郁治疗的效果^[10]。虽然一些新技术，如光遗传学，仍处于起步阶段，并且依赖于动物模型，但认知神经科学已经发展出更加先进的方法，来研究血清素这类作为支撑大脑功能的关键神经递质。比如有研究表明，相较于正面信息，抑郁症患者更容易注意、理解和记住负面信息，而这种偏差与抑郁症的易感性和维持性有关^[11]。而SSRIs可以帮助扭转这种偏差，研究表明，与安慰剂相比，接受西酞普兰治疗的患者在用药 7 天后，对负面情绪的识别能力下降，而对正面情绪的记忆能力增强^[12]。在神经层面上来解释，SSRIs的治疗可以迅速逆转杏仁核对负面信息的过度反应，这也与这类药物的抗抑郁作用有关^[13]。因此，从认知神经科学的角度来看待，血清素可以调节与抑郁症相关的关键神经心理过程，这可能有助于解释抗抑郁药物治疗是如何超越狭隘的神经化学焦点从而发挥作用。
人们也越来越认识到抑郁症是当前世界上最严重的公共卫生问题之一，科学家们正齐心协力确保及时发现、准确诊断和积极治疗抑郁症患者。药物治疗效果的个体性差异使得在近些年来，难治性抑郁症（treatment-resistant depression，TRD）的概念逐渐受到重视，目前对TRD的概念仍存在不同解释，但通常认为TRD是指抑郁症患者在接受足量足疗程（至少>6周）的两种不同作用机制的抗抑郁治疗后，仍未达到临床缓解（remission）标准的一种疾病状态，其发生率约占抑郁症患者的1/5^[14]。对于TRD，除了传统的更换药物治疗的方案外，科学家们也发现了新型的治疗方案，比如在亚麻醉状态下静脉注射氯胺酮可以产生巨大而显著快速的抗抑郁效果，在TRD患者中进行的研究也证实了这个结果，这无疑是振奋人心的好消息^[15]，同时也还有更多的新机制的药物也正在被探索。有冲突并不意味着坏事，真理总是在辩论中更加清晰，科学也从来不害怕争议，反而会在不断的讨论中找出正确的方向。起码现在我们知道了抑郁症的复杂性，抗抑郁药物治疗的作用也许超越了某一个狭隘的神经焦点，连接到更为广阔的神经网络中。想要彻底了解SSRIs的作用，或者说想要彻底了解抑郁症，我们仍需要更多的耐心。
来自英国帝国理工大学（Imperial College London, UK）的Parastoo Hashemi相信科学家们一定能解开SSRIs之谜，她举例说，科学家们花了80年时间才研究出阿司匹林的作用原理。“也许人们对 SSRIs 的研究过程已经失去了耐心，但这并不意味着科学界不会全力以赴继续工作。还有很多研究人员在夜以继日，试图揭露其中的奥秘，也许我们现在还不具备所需的技术。但我们一定会的，一切只是时间问题。”
致谢：感谢美国Aspen Neuroscience公司的徐亦迅博士对本文的审核和修订。

参考文献

[1] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0024320574903452?via%3Dihub[2] https://www.chemistryworld.com/features/why-dont-we-know-how-antidepressants-work-yet/4019673.article[3] Parajulee A, Kim K. Structural studies of serotonin receptor family. BMB Rep. 2023;56(10):527-536. doi:10.5483/BMBRep.2023-0147[4] Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T, Amendola S, Hengartner MP, Horowitz MA. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry. 2023;28(8):3243-3256. doi:10.1038/s41380-022-01661-0[5] Delgado PL, Price LH, Miller HL, et al. Serotonin and the Neurobiology of Depression: Effects of Tryptophan Depletion in Drug-Free Depressed Patients. Arch Gen Psychiatry. 1994;51(11):865–874. doi:10.1001/archpsyc.1994.03950110025005[6] Pigott HE, Leventhal AM, Alter GS, Boren JJ. Efficacy and effectiveness of antidepressants: current status of research. Psychother Psychosom. 2010;79(5):267-279. doi:10.1159/000318293[7] Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, et al. Antidepressant Drug Effects and Depression Severity: A Patient-Level Meta-analysis. JAMA. 2010;303(1):47–53. doi:10.1001/jama.2009.1943[8] https://www.chemistryworld.com/news/bbc-and-gsk-battle-over-seroxat-/3000495.article[9] Erritzoe D, Godlewska BR, Rizzo G, et al. Brain Serotonin Release Is Reduced in Patients With Depression: A [¹¹C]Cimbi-36 Positron Emission Tomography Study With a d-Amphetamine Challenge. Biol Psychiatry. 2023;93(12):1089-1098. doi:10.1016/j.biopsych.2022.10.012[10] Arnone D, Wise T, Fitzgerald PB, Harmer CJ. The involvement of serotonin in major depression: nescience in disguise?. Mol Psychiatry. 2024;29(1):200-202. doi:10.1038/s41380-024-02459-y[11] Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT. Neural mechanisms of the cognitive model of depression. Nat Rev Neurosci. 2011;12(8):467-477. Published 2011 Jul 6. doi:10.1038/nrn3027[12] Harmer CJ, Shelley NC, Cowen PJ, Goodwin GM. Increased positive versus negative affective perception and memory in healthy volunteers following selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibition. Am J Psychiatry. 2004;161(7):1256-1263. doi:10.1176/appi.ajp.161.7.1256[13] Lan DCL, Browning M. What can reinforcement learning models of dopamine and serotonin tell us about the action of antidepressants? Comput Psychiatry.2022;6:166–88.[14] Thase ME. Recent developments pertaining to treatment-resistant depression: a 40-year perspective. World Psychiatry. 2023;22(3):413-414. doi:10.1002/wps.21134[15] McIntyre RS, Rosenblat JD, Nemeroff CB, et al. Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation. Am J Psychiatry. 2021;178(5):383-399. doi:10.1176/appi.ajp.2020.20081251

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