前沿综述解读︱基底层在神经退行性疾病中的研究进展

撰文︱姚   尧

责编︱王思珍

血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）通过调节循环系统和中枢神经系统（CNS）之间的物质交换而维持CNS内坏境的稳定。BBB破坏是很多神经退行性疾病共同的病理改变。近期的研究表明，BBB破坏不仅是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的一个早期病理改变，它还是AD发展的一个病因[1-6]。BBB主要由内皮细胞（endothelium）、周细胞（pericyte）、星型胶质细胞（astrocyte）和非细胞成分——基底层（basal lamina，BL）组成[1, 7]。尽管现有的研究表明不同的细胞类型可调节BBB通透性并影响神经退行性疾病的进展，BL在神经退行性病变过程中如何改变及其对疾病进展所起到的作用依然未知。

2021年12月7日，来自南佛罗里达大学分子药理与生理系的姚尧教授团队在Molecular Neurodegeneration上发表的题为“Basal lamina changes in neurodegenerative disorders”的最新综述文章。作者首先介绍了BL的组成及功能。然后总结了BL及其主要成分在衰老、AD、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）和脊髓侧索硬化症（amyloid lateral sclerosis，ALS）中的变化，并讨论了这些改变的生物学意义及潜在的治疗靶点。最后，作者总结了现有研究的局限性并提出了需要回答的主要问题为以后的研究指明了方向。

研 究 进 展

一、BL的组成及功能

BL是BBB及脑膜淋巴/类淋巴系统的一个主要结构[8-12]。它是内皮细胞（或者上皮细胞）下50-100nm厚的无定形结构。CNS中存在多层BL（图1），包括由星型胶质细胞分泌而形成的脑实质BL（parenchymal BL），由内皮细胞分泌而形成的内皮细胞BL（endothelial BL），以及由平滑肌细胞（smooth muscle cells，SMCs）分泌而形成的平滑肌BL（SMC BL）。这些BL都包含以下四个主要成分：IV型胶原（collagen type IV）、层粘连蛋白（lamini）、巢蛋白（nidogen）、硫酸肝素蛋白多糖（Heparan Sulfate Proteoglycans，HSPGs）。

图1 脑内的血管系统及基底层结构

（图源：Nguyen B, et al., Mol Neurodegener. 2021）

IV型胶原：IV型胶原是BL中含量最高的成分。它是由3个IV型胶原单体形成的三聚体，而三聚体可进一步通过分子间聚合形成片状结构（图2）。功能缺失实验显示IV型胶原在胚胎发育和血管通透性等方面起到重要作用。

图2 IV型胶原和层粘连蛋白的结构

（图源：Nguyen B, et al., Mol Neurodegener. 2021）

层粘连蛋白：层粘连蛋白是由3个亚基（α, β, γ）形成的异三聚体。通过在N端分子间聚合，层粘连蛋白也可形成片状结构（图2）。迄今为止已发现层粘连蛋白有5个α亚基, 4个β亚基, 和3个γ亚基异构体。通过相互结合，这些异构体形成很多不同的层粘连蛋白分子/亚型。在CNS中，层粘连蛋白主要由内皮细胞，周细胞和星型胶质细胞合成。有趣的是这些细胞分泌不同的层粘连蛋白亚型：内皮细胞主要合成层粘连蛋白-α4β1γ1和-α5β1γ1[13, 14]，星型胶质细胞主要分泌层粘连蛋白-α2β1γ1[13, 15]，而周细胞主要合成含有α4/α5和γ1亚基的层粘连蛋白[16, 17]。基因敲除实验表明大多数层粘连蛋白亚型对胚胎发育和肌肉发育起到必不可少的作用。近期，利用细胞特异性敲除技术姚尧教授团队发现敲除星型胶质细胞合成的层粘连蛋白可通过诱导周细胞/平滑肌分化而导致严重的BBB破坏和自发性脑出血[18, 19]，而敲除周细胞合成的层粘连蛋白仅在老年鼠诱导轻微的BBB破坏[20]。这些结果提示相比周细胞合成的层粘连蛋白星型胶质细胞合成的层粘连蛋白对BBB的维持起更重要的作用。

巢蛋白：尽管本身不能形成聚合物，巢蛋白可以做为交联剂与IV型胶原和层粘连蛋白相互作用。巢蛋白在哺乳动物中有两个亚型。基因敲除实验显示缺失任何一个亚型不会导致明显缺陷[21-25]，而同时敲除这两个亚型会导致严重的BL缺陷和周产期死亡[26-28]。这些结果提示巢蛋白的两个亚型之间存在功能性代偿机制。

硫酸肝素蛋白多糖：硫酸肝素蛋白多糖是一类包含硫酸乙酰肝素的糖蛋白。集聚蛋白（agrin）和珍珠素（perlecan）是两个主要的硫酸肝素蛋白多糖。集聚蛋白可与层粘连蛋白相互作用。研究显示集聚蛋白在BL中的表达水平与BBB发育相关，但敲除集聚蛋白导致胚胎致死[29]，阻碍进一步研究其在BBB维持中的作用。近期一项研究发现内皮细胞特异性敲除集聚蛋白并不影响BBB结构但会降低AQP4表达[30]，提示集聚蛋白对维持BBB的生化特性而非结构起重要作用。珍珠素不能聚合形成片状结构，但其可以和其他BL成分相互作用。珍珠素敲除导致胚胎致死[31-33]，提示珍珠素在胚胎发育中的重要作用。近期一项研究显示在珍珠素敲除鼠的成纤维细胞（Col1α2启动子和增强子）上表达珍珠素可克服胚胎致死，但这些动物没有BBB破坏[34]。这些结果提示在生理状态下珍珠素不参与BBB的调节。然而在缺血性中风后，这些动物表现出更加严重的BBB损伤和减少的周细胞聚集，提示珍珠素可能通过调节周细胞募集而修复缺血性中风引起的BBB损伤。

二、BL在衰老过程中的变化

基底层：大量研究显示在啮齿动物和人脑组织中BL随着年龄的增加而轻微增厚[35-40]。伴随BL增厚的是轻微的周细胞丢失和小胶质细胞激活。

IV型胶原：IV型胶原在衰老过程中的改变是有争议的。多项研究显示在啮齿动物和人脑组织中IV型胶原水平随年龄的增加而增加[37-39]。然而一项研究发现IV型胶原水平在老龄小鼠的脑内降低[35]。此外，也有研究显示IV型胶原表达不随老龄的改变而改变[40, 41]。这些差异可归结于不同的实验方法和实验条件。      

层粘连蛋白：绝大多数研究显示在小鼠和人脑组织中层粘连蛋白表达随着年龄的增加而降低[35, 39, 41]。然而一项研究发现层粘连蛋白在小鼠视网膜中的表达随着年龄的增加而增加[37]。这些差异可能是由不同的层粘连蛋白抗体和组织固定方法引起的。绝大多数之前的研究使用的层粘连蛋白抗体不能区分不同的亚型。此外，有研究显示甲醛固定时间过长会掩盖层粘连蛋白抗原而固定时间过短则会暴露层粘连蛋白抗原[42]。     

巢蛋白：巢蛋白在衰老过程中的改变也有争议。有研究显示巢蛋白在小鼠脑组织中可随年龄的增加而降低[35]或者增加[37]。在尸检中发现巢蛋白在人脑组织中随年龄的增加而增加[40]。     

集聚蛋白：集聚蛋白在衰老过程中如何改变仍然未知。目前只有一项研究报道集聚蛋白在人脑组织中随年龄的增加而增加[39]。      

珍珠素：大量研究显示珍珠素在小鼠脑组织中的表达随年龄的增加而增加[35, 37, 41]。但类似的改变是否存在于人脑中仍然未知。

三、BL在AD中的变化

阿尔兹海默病（AD）是一种以进行性认知功能障碍和痴呆为主要临床表现的神经退行性疾病。它的主要病理改变包括β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）和神经纤维纠结（neurofibrillary tangle）。尽管AD的发病机制仍不清楚，近期的研究显示BBB破坏不仅是AD的早起病理改变还是其一个病因[1-6]。

基底层：除了一项研究外[43]，所有其他研究显示BL在AD动物模型和人脑组织中明显增厚[38, 40, 44-55]。BL增厚主要发生在脑皮层（cortex）、海马（hippocampus）和丘脑（thalamus）[35, 49]。免疫电镜研究显示BL增厚主要发生在脑实质BL而非内皮细胞BL[49]。基于BL增厚发生于Aβ在血管壁堆积之前[52]，学者们推测BL增厚可能影响脑内Aβ的清除。与这个假设一致，研究结果提示BL增厚可通过影响受体介导的跨BBB转运和脑膜淋巴/类淋巴系统而降低Aβ清除。目前BL增厚如何影响神经纤维纠结仍不清楚。

IV型胶原：IV型胶原在AD的改变是有争议的。研究发现IV型胶原在不同的AD动物模型中显示出不同的变化：IV型胶原在脑BL中的表达水平在3xTG小鼠中增加[44, 46]，在APPswe和APOE4小鼠中降低[56, 57]，而在PSEN1_P17L小鼠中不变[45]。尽管一项研究发现IV型胶原在AD病人脑BL中不变[40]，绝大多数尸检结果显示IV型胶原在人脑BL中的表达水平增加[38, 47, 49-51, 54, 58, 59]。这些改变主要发生在亚临床期（Braak分期：3-4）和临床期（Braak分期：5-6）AD病人的额叶（frontal cortex）和颞叶（temporal cortex）[47, 54]。体外实验发现IV型胶原可以与APP蛋白相互作用[60, 61]，抑制含有β-折叠结构的Aβ40聚集物的形成[62]，及促进Aβ42纤维的分解[63]。根据这些结果学者们推测上调IV型胶原表达是一个保护性机制并可能成为一个潜在的AD治疗靶点。

层粘连蛋白：层粘连蛋白在AD脑组织中的改变也是有争议的。研究发现层粘连蛋白水平在AD脑组织中可增加[52, 64, 65]，降低[57]或者不变[45]。这些差异很可能是由使用无法区分不同亚型的层粘连蛋白抗体造成的。尽管层粘连蛋白在AD中的作用仍不完全清楚，体外研究发现层粘连蛋白可促进Aβ清除。首先，层粘连蛋白可抑制Aβ40纤维的生成并破坏已形成的Aβ40纤维[66-69]。其次，层粘连蛋白可分解β-折叠结构并抑制Aβ42纤维的生成[63]。这些结果提示层粘连蛋白可通过促进Aβ清除而对AD起保护作用。以后的研究应致力于在体内（如用细胞特异性层粘连蛋白敲除小鼠）验证层粘连蛋白在AD中的作用。

巢蛋白：巢蛋白在AD中如何改变仍然未知。目前只有一项研究显示巢蛋白在AD病人脑类淀粉样血管病变区降低[40]。体外研究发现巢蛋白可抑制Aβ40纤维的生成并分解Aβ40/42纤维[63]，提示其在AD中起保护作用。

硫酸肝素蛋白多糖：总硫酸肝素蛋白多糖在AD病人的海马和额上回分别有9.3倍和6.6倍的增加[70]。体外研究显示硫酸肝素蛋白多糖不仅可与Aβ结合并促进Aβ纤维生成还可抑制Aβ降解[71-73]。体内试验发现过表达可降解硫酸乙酰肝素的肝素酶可降低APP小鼠脑组织中的Aβ水平[74]。这些结果提示硫酸肝素蛋白多糖促进AD生成及发展，而降低硫酸肝素蛋白多糖或者增强肝素酶活性可能对AD有治疗作用。

集聚蛋白：集聚蛋白在AD中如何改变仍有争议。有研究显示集聚蛋白水平在APOE4小鼠脑组织中不改变[57]，但在AD病人脑组织中有降低[43]或者升高[47, 75]。生化研究发现集聚蛋白的溶解性在AD脑组织中有降低[76]，提示其可能与Aβ形成复合物。过表达集聚蛋白降低APPswe/PSEN1_dE9小鼠脑组织中的Aβ[30]，而敲除内皮细胞的集聚蛋白增加APPswe/PSEN1_dE9 小鼠脑组织中Aβ40[30]。这些结果提示集聚蛋白抑制Aβ在脑内的堆积。此外，集聚蛋白还可通过调节AQP4表达而促进类淋巴系统介导的Aβ清除[77]。

珍珠素：珍珠素在AD病人脑组织中的表达增加[47]，但在APOE4小鼠脑组织中的表达没有改变[57]。其在其他AD动物模型脑组织中的表达仍不清楚。体外试验发现珍珠素的结构域V可通过阻断Aβ与整合素-α2β1相互作用而抑制有害的信号转导[78, 79]，并逆转Aβ对内皮细胞的毒性及恢复血管生成能力[80]。这些结果提示珍珠素可能通过抗Aβ而对AD起保护作用。

四、BL在PD中的变化

帕金森病（PD）是以静止性震颤，肌张力增高和运动迟缓为主要症状的神经退行性疾病。它的主要病理改变包括多巴胺能神经元死亡和形成包含活性α-突触核蛋白（α-synuclein）等异常蛋白的路易小体（Lewy bodies）。此外，BBB破坏也是PD的一个病理改变。

基底层：尽管BL在PD动物模型中如何改变仍不清楚，尸检结果发现PD会导致脑微血管内皮细胞的死亡[81]。这个改变暴露BL于血液成分中造成BL增厚，周细胞死亡，胶质细胞激活及神经元死亡[54, 81, 82]。BL改变在PD进展的作用仍不清楚。一方面，增厚的BL可通过脑膜淋巴/类淋巴系统促进α-synuclein清除而起保护作用。另一方面，增厚的BL也可能是由α-synuclein在血管堆积而引起的。在这种情况下，BL增厚起有害作用。

IV型胶原：研究发现IV型胶原在α-synuclein_A30P小鼠[83]及PD病人[54, 82]脑组织中的表达增加。IV型胶原在其它PD动物模型中的变化目前仍未知。根据IV型胶原可增加内质网应激（ER stress）及其与高尔基体形态改变的相关性[83, 84]，学者们推测增加的IV型胶原可通过诱导内质网应激而促进PD进展。此外，增加的IV型胶原也可通过改变BL形态而调节BBB和脑转运进功能而影响α-synuclein在脑内的聚集/清除。

层粘连蛋白：层粘连蛋白在PD脑组织中的改变仍未知。尽管有研究显示层粘连蛋白对PD起保护作用[85-89]，其具体亚型仍然未知。近期一项研究发现层粘连蛋白-511可通过miR-130a促进中脑多巴胺能神经元的存活和分化[90]。根据层粘连蛋白-511主要由内皮细胞合成[13, 14]而PD诱导内皮细胞死亡[81]，学者们提出一个新的假设：内皮细胞死亡引起的层粘连蛋白-511水平下降促进PD发展。这个假设需要在以后的研究中进一步验证。

巢蛋白：巢蛋白在PD脑组织中如何改变及其对PD的作用仍然未知。

硫酸肝素蛋白多糖：硫酸肝素蛋白多糖在PD脑组织中如何改变仍然未知。研究显示层粘连蛋白-硫酸肝素蛋白多糖复合物（laminin-HSPG complex）及含有硫酸乙酰肝素样和层粘连蛋白抗原决定簇的多肽纳米纤维支架（peptide nanofibers with HS mimetic and laminin-derived epitodes）可促进神经元轴突生长[86, 87]，而后者在大鼠PD模型中还可减轻脑损伤及促进功能恢复[89]。这些结果提示硫酸乙酰肝素或者层粘连蛋白对PD起保护作用。基于路易小体中不含有硫酸肝素蛋白多糖且硫酸肝素蛋白多糖对路易小体的形成及稳定性无调节作用[91]，学者们认为上述保护作用主要来自于层粘连蛋白而非硫酸肝素蛋白多糖。

五、BL在ALS中的变化

脊髓侧索硬化症（ALS）是一类以肌肉无力或萎缩为主要症状的渐进性神经退行性疾病。其主要病理改变包括运动神经元死亡和BBB破坏。

基底层：在SOD1_G93A小鼠的脊髓和脑干中，学者们发现增厚的BL及多层BL[92]。尸检结果发现ALS导致脑微血管内皮细胞的死亡，BL与血液成分直接接触，及纤维蛋白和IV型胶原在BL的堆积[93]。这些改变进一步引起周细胞及星型胶质细胞的缺陷。基于BL增厚和分层在ALS动物模型中发生于症状早期[92]，学者们推测这些改变可能是对内皮细胞死亡的一个防卫机制。此外，BL改变也可通过调节BBB和脑膜淋巴/类淋巴系统而影响ALS进展。

IV型胶原：IV型胶原在ALS中的改变仍有争议。一方面，有研究显示IV型胶原表达在SOD1_G93A小鼠的脊髓组织及ALS病人的延髓和脊髓微血管BL中增加[93, 94]。另一方面，尸检结果显示ALS病人血管周的IV型胶原水平降低[94, 95]，而非神经组织的IV型胶原水平不变或降低[96, 97]。基于IV型胶原主要在胶质细胞中升高而在其它细胞中下降[94]，学者们推测降低的IV型胶原或者其它BL成分诱导胶质细胞代偿性的上调IV型胶原。在这种情况下IV型胶原可能对ALS起保护作用。而如果IV型胶原在胶质细胞中的高表达是由增加摄取引起的，IV型胶原则更可能对ALS起有害作用。这两种可能性应在以后的研究中加以区分。

层粘连蛋白：层粘连蛋白在ALS中的改变也有争议。研究显示层粘连蛋白-α1/β1亚基在症状期SOD1_G93A小鼠的脊髓组织中下调[98]，α2/β2亚基在ALS病人肌肉BL中降低[99]，γ1亚基在ALS病人脊髓白质星型胶质细胞中上调[100]，层粘连蛋白-111在ALS病人皮肤组织中增加[101]，而总的层粘连蛋白表达在ALS病人肌肉组织中不变[97]。这些差异可能是由不同的层粘连蛋白抗体和不同的组织/细胞而引起的。基于层粘连蛋白-γ1亚基在ALS病人星型胶质细胞中上调[100]而其KDI结构域对谷氨酸诱导的兴奋性毒性及6-羟基多巴胺（6-hydroxydopamine）诱导的神经元毒性有保护作用[88, 102]，学者们推测层粘连蛋白-γ1亚基对ALS起保护作用。

巢蛋白：巢蛋白在ALS中如何改变及其在ALS中的作用仍然未知。

集聚蛋白：动物实验发现集聚蛋白在症状期而非症状前期的SOD1_G93A小鼠的脊髓组织及神经肌接头显著下降[103, 104]。尽管集聚蛋白在ALS病人神经肌接头的表达没有改变[97]，其在脊髓组织中的表达仍不清楚。基于集聚蛋白在肌肉组织里调节乙酰胆碱受体的聚集及其它突触后膜的特性[105]，学者们推测集聚蛋白可能通过调节受体聚集和/或突触后膜功能而影响ALS症状的出现。

珍珠素：珍珠素在ALS中如何改变及其在ALS中的作用仍然未知。

结 论 与 展 望

我们将BL及其主要成分在衰老和不同的神经退行性疾病中的主要改变总结于下图（图3）。尽管BL增厚是衰老和神经退行性疾病的共同病理改变，其主要成分的变化因不同疾病而有所不同。随着遗传学和生化技术的进步，我们对BL的研究已取得了很大的进步。但仍有很多重要的问题需要在以后的研究中阐述。

图3  基底层在自然衰老和三种神经退行性疾病中的改变

（图源：Nguyen B, et al., Mol Neurodegener. 2021）

第一、尽管BL的组成在不同的组织中有所不同，但其存在于所有的组织中而非CNS所特有。这篇文章总结了CNS BL及其主要成分在神经退行性疾病中如何改变。外周BL及其主要成分在这些疾病中如何改变仍然未知。

第二、BL及其主要成分在神经退行性疾病中的改变仍然存在争议。这些争议主要是由于使用了不同的抗体及实验方法引起的。比如，绝大部分之前的研究都使用了不能区分不同亚型的层粘连蛋白抗体。以后的研究应使用亚型/亚基特异性的抗体及标准化的实验方法。

第三、由于其独特的生化特性，BL的组成仍未完全明确。以后的研究应致力于开发新的BL分离/分析技术来攻克这一难题。例如，组织去细胞化技术联合灵敏的质谱分析可用于分析不同组织中BL的组成。

第四、BL及其主要成分在神经退行性疾病中的功能仍不清楚。BL的功能研究主要面临两个挑战。首先，敲除大部分BL成分会引起胚胎致死，限制进一步的功能研究。其次，很多BL成分存在多个可相互代偿的亚型，致使单个亚型敲除的动物没有明显表型。以后的研究应致力于开发细胞特异性敲除动物和复合性敲除动物以克服胚胎致死和功能代偿。这些动物将允许功能缺失研究并将成为领域内非常有用的工具。

第五、很多神经退行性疾病的病因仍不清楚。根据其遗传性神经退行性疾病可分为家族性和散发性。其中家族性疾病所占的比例很少，而大多数病例均为散发性。需注意的是现有的动物模型仅能模拟所占比例极少的家族性疾病。此外，一个疾病可能与多个基因相关。因此任何一个动物模型只能复制部分而非全部的疾病病理。因次以后的研究应使用不同的动物模型并在病人组织上验证动物模型得到的结果。

第六、BL及其主要成分本身的治疗潜力不高。尽管BBB破坏见于大多数神经退行性疾病，但其在疾病早期的破坏程度并不严重。因BL的主要成分均为大分子量的细胞外基质蛋白，其很难跨过BBB到达BL而起到治疗作用。以后的研究应致力于开发有生物活性/治疗作用的蛋白片段或者筛选有调节内源性BL成分表达能力的小分子化合物。

原文链接：https://molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13024-021-00502-y

第一作者：Benjamin Nguyen（后排左1）；通讯作者：姚尧（前排左2）

（ 照片提供自：南佛罗里达大学姚尧实验室）

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制版︱王思珍

本文完