Nat Rev Neurosci 综述︱李毓龙团队应邀撰写神经递质检测新技术的研究综述

武照伐等逻辑神经科学 2023-03-10

收录于合集

撰文︱武照伐，郑宇，李毓龙

责编︱王思珍

神经系统是最重要且最复杂的系统之一。在神经系统中，神经递质和神经调质是细胞之间信息交流的媒介，具有广泛且重要的调控作用。监测特定神经递质和神经调质的动态变化可以帮助解码健康或疾病状态下神经网络细胞间的通讯特点，能够为了解复杂的神经活动和疾病治疗提供助力。然而，由于缺乏高时空分辨率的体内检测方法，神经递质和神经调质在生理或病理条件下的动态变化一直难以精确评估，因此又被称为大脑中的“暗物质”。为实现高时空分辨率地精准监测神经递质释放，科学家们基于不同原理开发了多种工具。

2022年3月31日，北京大学的李毓龙团队在Nature Reviews Neuroscience期刊上在线发表了关于神经递质和神经调质检测技术前沿进展的研究综述，题为“Pushing the Frontiers: Tools for Monitoring Neurotransmitters and Neuromodulators”。该综述系统总结了可用于监测神经递质和神经调质的方法，以期利用新技术的发展推动新发现和新思想的产生。

研究进展

一、非基因编码的检测工具

该综述首先回顾了传统非基因编码的检测工具的优势和局限。例如微透析技术能够在活体动物中准确检测目标区域周围的特定神经递质浓度，但收集样品耗时长，难以快速地追踪神经递质的动态变化；传统的电生理、电化学等方法能够快速报告神经递质动态变化，但也存在局限性，比如技术难度较大难以高通量检测、对化学性质类似的分子区分度低等。

二、基因编码的检测工具

在综述的主体部分，作者着重总结了基因编码的神经递质荧光探针的设计原理、主要特性、应用、局限性以及未来展望。与传统的信号检测方法相比，荧光成像方法通常具有更高的时空分辨率和较小的侵入性，更适合在体监测神经递质的动态变化；结合基因编码手段，荧光探针可以在特定细胞类型中长时间表达，实现长时程、多次成像。目前已开发的基因编码神经递质荧光探针根据骨架主要分为两类，分别是以细菌周质结合蛋白（PBP）和G蛋白偶联受体（GPCR）为骨架。以PBP为骨架开发的探针包括谷氨酸探针iGluSnFR等，以GPCR为骨架开发的探针包括多巴胺探针GRAB_DA和dLight等。两类探针在亲和力、选择性、动力学和药理学特性上各有千秋、优势互补，为精细监测神经递质和神经调质的动态调控提供了有力工具。

图1 基因编码神经递质荧光探针的原理和特性

（图源：Wu Z, Lin D, Li Y, Nat Rev Neurosci, 2022）

三、基因编码的检测工具的应用

在应用方面，文中提到了多种特性的探针适用于不用的研究需求，并举例说明了基因编码神经递质荧光探针的应用场景。与光纤记录系统结合，基因编码的腺苷探针可以在自由活动小鼠中精细刻画睡眠-觉醒过程中腺苷的动态变化；与宽场显微镜结合，基因编码的谷氨酸探针能够监测整个皮层水平视觉刺激时谷氨酸的动态变化；与双光子显微镜结合，基因编码的乙酰胆碱探针使得对视网膜中乙酰胆碱动态精确追踪成为可能。此外，基于五羟色胺受体改造的探针在新药物筛选方面具有巨大的应用前景。

图2 基因编码神经递质荧光探针与多种成像方法的结合及应用

（图源：Wu Z, Lin D, Li Y, Nat Rev Neurosci, 2022）

总结与展望

最后，该综述也对神经递质探针未来的发展与应用进行了展望。对于探针工具开发而言，新一代的探针将朝着更灵敏、更特异、更快速和更多色等方向发展。对于探针工具应用而言，新的基因编码神经递质荧光探针能够帮助研究人员在细胞、组织和模式动物等多层面以前所未有的细节刻画神经递质的动态特性，为深入理解高度复杂的神经活动打开了新的窗口；同时，这些新探针所带来的全新的科学发现也将为诸多神经疾病的预防、诊断和治疗提供重要线索和启示。

值得一提的是，2022年3月22日，李毓龙团队和美国加州大学戴维斯分校（UC Davis）的Lin Tian团队应邀在Annual Review of Neuroscience杂志合作撰写了题为“Fluorescence Imaging of Neural Activity, Neurochemical Dynamics, and Drug-Specific Receptor Conformation with Genetically Encoded Sensors”的研究综述。该综述系统介绍了基因编码荧光探针的工作原理与发展历史，并聚焦于神经递质探针，讨论了其在神经科学研究与药物研发中的应用。与前一篇综述不同的是，这篇文章着重介绍了基因编码神经递质探针的开发流程，并建立了指导探针优化的理论模型。

另外，也值得关注的是，2022年3月22日，李毓龙团队和美国加州大学戴维斯分校（UC Davis）的Lin Tian团队应邀在Annual Review of Neuroscience杂志合作撰写了题为“Fluorescence Imaging of Neural Activity, Neurochemical Dynamics, and Drug-Specific Receptor Conformation with Genetically Encoded Sensors”的研究综述。该综述系统介绍了基因编码荧光探针的工作原理与发展历史，并聚焦于神经递质探针，讨论了其在神经科学研究与药物研发中的应用。与前一篇综述不同的是，这篇文章着重介绍了基因编码神经递质探针的开发流程，并建立了指导探针优化的理论模型。

《Nature Reviews Neuroscience》研究综述：北京大学生命科学学院武照伐博士为第一作者，李毓龙教授为通讯作者，纽约大学（NYU）的Dayu Lin教授为该综述的撰写做出了重要贡献；该研究综述相关的研究工作获得了北京市科委、国家重点研发计划、生物医学峰基金、勃林格殷格翰博士后基金、北大-清华生命科学联合中心和膜生物学国家重点实验室等基金的资助。

《Annual Review of Neuroscience》研究综述：UC Davis的博士生董春阳和北京大学生命科学联合中心博士生郑宇为共同第一作者，李毓龙教授和Lin Tian教授为通讯作者；该研究综述相关的研究工作获得美国脑计划、北京市科委、国家杰出青年科学基金和腾讯基金会等基金的资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41583-022-00577-6

https://doi.org/10.1146/annurev-neuro-110520-031137

通讯作者李毓龙教授

（照片提供自北京大学李毓龙实验室）

实验室简介（上下滑动阅读）

李毓龙

北京大学生命科学学院教授

北京大学麦戈文脑科学研究所PI

北大-清华生命科学联合中心PI

研究领域：

人的大脑由数十亿的神经元组成，后者又通过数万亿的突触组成复杂的神经网络。不同种类的神经元经过或远或近的投射，通过突触与其他神经元进行信息交流，实现感知觉、决策和运动等高级神经功能。