Front Cell Neurosci 综述︱小胶质细胞膜蛋白或受体在神经炎症与退行性变中的作用及研究进展

撰文︱赵钧锋，王迅

责编︱王思珍

神经炎症是包括神经退行性疾病和脑肿瘤在内的多种中枢神经系统疾病发病的关键因素，而小胶质细胞在神经炎症的调节中起着关键作用，小胶质细胞是中枢神经系统中的常驻巨噬细胞，表达经典神经递质的受体[1]。其表面的膜蛋白或受体已经被发现通过调节小胶质细胞的激活来影响神经炎症，而神经炎症是神经系统损伤与修复、神经退行性变及神经系统肿瘤的重要环节。因此这些蛋白或受体可能是治疗神经退行性疾病及抑制肿瘤生长巨大潜力的治疗靶点。因此，控制小胶质细胞中的膜蛋白及其下游蛋白是抑制神经炎症和治疗阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、胶质细胞瘤等多种神经疾病的一种具有挑战性但前景广阔的方法。

2022年2月25日，大连医科大学非直属附属大连市第三人民医院神经外科团队王迅及其团队成员赵钧锋、任彤、李翔宇等人在《细胞神经科学前言》（Frontiers in Cellular Neuroscience ）上发表了题为“Research Progress on the Role of Microglia Membrane Proteins or Receptors in Neuroinflammation and Degeneration”的最新综述文章，作者强调了神经炎症在神经系统损伤与修复、神经退行性变及神经系统肿瘤中的重要性，对小胶质细胞的分型、两种表型的区别以及两者之间如何相互转化作了具体描述。阐述了几种代表性的小胶质细胞表面蛋白或受体的结构和功能，同时对小胶质细胞激活后所诱导的神经炎症在一种或几种神经系统疾病中的具体作用进行了详细综述，在此基础上对小胶质细胞膜蛋白作为控制神经炎症的靶点做出展望，并有可能为新冠病毒的防治提供新的思路。

研 究 进 展

小胶质细胞（下文简称MG）是中枢神经系统中的常驻巨噬细胞，它表达经典神经递质的受体。MG是神经胶质细胞的一种，相当于脑和脊髓中的巨噬细胞，是中枢神经系统（CNS）中的第一道也是最主要的一道免疫防线。作为常驻中枢神经系统的免疫效应细胞，MG及其介导的神经炎症在中枢神经系统的损伤及疾病的转归过程中起着非常重要的作用。MG对中枢神经系统损伤反应灵敏，能迅速增殖，增加或重新表达组织相容性复合体（MHC）抗原，迁移并变化成吞噬细胞样形态(阿米巴样)，同时爆发性分泌大量细胞因子和细胞毒性物质，如脂多糖（LPS）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-6（IL-6）等。在损伤所致炎症后期，则以分泌脑源性神经营养因子（BDNF）等神经营养因子为主，有利于神经元的营养及修复。

根据功能状态不同MG通常被区分为M1型和M2型。目前已经证实，M1状态是有害的，但M2状态是有益的。M1型即为经典激活型, 一般表达高氧化应激产物和促炎性因子, 它们引起组织的炎性损伤; M2型即为选择性激活型, 可通过显著增强各种抗炎因子的表达，具有抑制免疫炎症反应和促进组织修复的作用。此外，M1 MG和M2 MG在不同条件下可以相互转化。当接触到肿瘤坏死因子-α（TNF-α）或IFN-γ等物质时，MG会被激活并获得M1样表型，通过产生炎性细胞因子，促进持续性组织炎症的酶和活性氧（ROS）产生，从而形成有害的神经元微环境[2]。当暴露于白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-1（IL-1β）、糖皮质激素、转化生长因子-β（TGF-β）或白细胞介素-10（IL-10）时，MG可分化为抗炎M2表型[3]，分泌神经营养因子和抗炎介质，从而诱导产生神经元的支持性微环境，有助于消除炎症和修复损伤组织。TNF-α、TGF-β等疾病相关分子模式在小胶质细胞表面有相应的膜蛋白或受体，MG表面膜蛋白在识别相应配体后也会产生不同的效应，即MG在神经系统中所表现出的两面性。

图1 MG在不同条件下分别极化为M1型和M2型且两者之间可以相互转化

（图源：Jun-Feng Zhao et al.,Front in Cell Neurosci, 2022）

一、转位蛋白18 kDa（TSPO）

TSPO（translocation protein 18 kDa）是外周型苯二氮卓受体的第一亚单位，即位于线粒体外膜的异喹啉结合点地西泮结合抑制物。在中枢神经系统中，主要分布于胶质细胞线粒体外膜在静息小胶质细胞中表达，小胶质细胞激活时明显上调。周围有包括电压依赖性阴离子通道（VDAC）和腺嘌呤核苷酸载体（ANT）可直接与苯二氮卓类药物结合[4]，这三者共同构成TSPO受体复合物，参与机体各种生理功能。而VDAC与ANT参与组成了线粒体通透性转换孔（MPTP），与细胞凋亡作用相关[5]。TSPO及其复合物具有许多生理功能，如促进神经类固醇的生成，调节线粒体呼吸凋亡、细胞免疫、细胞生长和增殖等功能[6]。TSPO还可以作为一种受体与不同的配体有效结合，调节其多种生理功能，如调节神经类固醇合成等。TSPO是类固醇合成的重要组成部分它可以促进胆固醇跨膜转运到磷脂膜中，从而增加孕烯醇酮的形成及下游神经类固醇的合成，具有修复损伤大脑神经和促进神经生长的作用[7]。TSPO可用于神经成像剂和神经精神病变的诊断，其在受损的脑组织中表达明显要高于正常脑组织中表达，因此TSPO可以作为脑损伤和神经退行性病变的生物标志之一，可通过PET、SPECT观察TSPO与其配体的结合状况以及在脑损伤的状况下TSPO的调节变化[8]。据报道，TSPO参与了中枢神经系统炎症反应及外周神经损伤修复过程：先天免疫细胞的激活可不依赖于复发而直接显著造成弥漫性神经损伤，导致多发性硬化症疾病的进展。MG介导的脑内慢性炎症是神经退行性疾病的重要早期病理特征之一[9]，MG和星形胶质细胞的激活增殖并产生致炎性细胞因子，如IL-l、IL-6、IL-8、TNF-α和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等，引起脑内炎症反应。Ro5-4864和PK11195，分别是外周血苯二氮卓受体激动剂和拮抗剂，两者作为药物实验于小鼠后，均观察到MG活性降低，MG分泌的TNF-α、IL-1β和IL-6水平也明显降低[10]。R05-4864还可以促进成年大鼠新生运动神经元的存活和神经元再生。此外，特异性TSP0配体XBDl73也表现出快速的抗焦虑作用。

二、髓样细胞触发受体2（TREM2）

TREM2是免疫球蛋白超家族的成员之一，是一种跨膜细胞免疫调节受体。它参与了MG的增殖、存活、迁移、吞噬及炎症调节等功能。TREM2也是一种单程跨膜受体，由细胞外V型免疫球蛋白结构域、赖氨酸残基的跨膜区、以及无任何转导活化信号作用的短细胞质尾巴3部分构成，在脑组织仅表达于MG。研究发现，TREM2与DAPl2结合，介导下游信号转导，从而影响MG功能[11]。此外，TREM2可以使阿尔兹海默症（AD）的风险增加约3倍。在AD早期，MG的主要变化特征是TREM2/DAP12、吞噬相关基因和抗炎基因的上调，而在晚期，可以观察到TREM2/NF-κB和促炎基因的表达升高[12]。TREM2可以识别错误折叠、凋亡细胞和死亡的神经元[13]。TREM2已被证明可以调节小胶质细胞，增强其吞噬功能，抑制小胶质细胞的促炎作用，从而对缺血性脑损伤提供神经保护。研究提示TREM2可能参与了MG表型的极化，并且上调TREM2的表达会促进MG向M2型极化，抑制炎症反应，促进缺血后神经功能的恢复，减轻帕金森（PD）病理过程中的炎性反应[14]。在缺血性脑损伤中，TREM2可通过抑制细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化[15]、与DAPl2结合[16]、降低NF-κB的活化[17]等来负向调节Toll样受体4（TLR4）介导的炎症反应。TREM2可以诱导MG的激活和趋化性，而TREM2的缺失可以抑制MG的增殖[18]。TREM2的缺失则削弱了小胶质细胞对损伤的反应，减弱了趋化信号，减少小胶质细胞向缺血病灶和凋亡神经元的迁移。在AD中，MG对β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的修剪能力受损，斑块发生压实改变，神经毒性的寡聚Aβ和纤维状Aβ增多，导致神经元营养不良和神经元死亡[19]。由于斑块发生压实改变，小胶质细胞吞噬和清除Aβ和凋亡细胞的能力降低，从而对AD过程产生不利影响。

三、晚期糖基化终产物受体

晚期糖基化终产物受体（RAGE）是晚期糖基化终产物的一种特征性细胞表面受体，属于免疫球蛋白家族。RAGE可以作为一种促炎模式识别受体，主要表达于MG和星形胶质细胞上。它在包括AD、PD和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）在内的许多神经退行性疾病的炎症、氧化应激和细胞功能障碍中发挥重要作用[20]。RAGE的配体众多，功能广泛，活化后可引起 细胞内氧化应激，调节蛋白激酶和核因子的活性，促进神经系统疾病、心血管疾病的发生以及肿瘤的生长、浸润和转移[21]。RAGE是一完整的膜蛋白，由较大的胞外域、跨膜域及短的胞内域3个部分构成。RAGE胞外域含有3个免疫球蛋白样区域，对特异性配体的识别具有重要意义；其胞内域较小，富含电荷，能够结合多种细胞内信号分子，与RAGE的信号转导有关[22]。因其自身mRNA的选择性剪接主要产生3种异形体：N端截短的RAGE、C端截短的RAGE、显性负RAGE，前者一般可以和配体结合，后两者可以和配体结合却不产生信号转导，但可以与全长的RAGE竞争配体，因此通过改变RAGE不同异形体的比例，可间接调控RAGE的功能[23]。

RAGE主要因其在AD中的作用被人们所熟知，RAGE可以通过转运Aβ穿过血脑屏障（BBB）和上调β-分泌酶和γ-分泌酶的活性来加速淀粉样变[24]，细胞毒性Aβ斑块沉积可显著促进AD的病理进展，Aβ通过激活小胶质细胞来刺激RAGE配体的分泌和合成，Aβ-RAGE在神经元中的相互作用，从而导致细胞应激、ROS的产生和Aβ在神经元内的转运，造成线粒体功能障碍，刺激各种细胞信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。RAGE依赖MG的激活使NF-κBp65易位，促进下游炎症介质如TNF-α、IL-1β、环氧合酶2（COX-2）/前列腺素E2（PGE2）以及iNOS/NO的表达[25]。AGEs/RAGE相互作用可显著诱导小胶质细胞释放TNF-α、IL-6、IL-1、iNOS、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）等促炎细胞因子。MG中RAGE过表达又进一步增加了神经胶质细胞的组织浸润、MG的活化、Aβ的积累和各种认知功能的恶化。此外，M-CSF可以与MG上的致癌基因fosC-FOS结合，增强RAGE mRNA的表达，导致小MG以正反馈方式持续激活，从而促进长期慢性神经炎症反应的发生[26]。

RAGE也被发现通过引起各种炎症细胞因子的上调来促进中风的病理变化[27]。例如，在缺血性中风中，坏死的核心被不同的炎症区域所包围，其中延迟的细胞死亡会加剧最初的损伤。据报道，RAGE配体高迁移率组蛋白B1（HMGB1）在脑卒中患者的血清中升高，而RAGE受体可作为坏死细胞死亡的传感器，导致炎症和缺血性脑损伤。它还可通过增强血管损伤和有害的胶质细胞介导的炎症，导致全脑缺血后的延迟性神经元死亡。此外，胶质瘤相关小胶质细胞和肿瘤相关巨噬细胞中的RAGE信号也可以显著上调肿瘤微环境中的血管内皮生长因子（VEGF），驱动新生血管生成，增加肿瘤相关炎症，促进肿瘤进展和侵袭[28]。

四、蛋白酶活化受体1/4

蛋白酶活化受体（PARs）属于G蛋白偶联受体家族。包含四个成员（PAR-1、PAR-2、PAR-3 和 PAR-4），它们可被由凝血因子Xa（FXa）和凝血酶（FIIa）、免疫细胞和病原体引起的凝血级联反应所衍生出的丝氨酸蛋白酶所激活而发挥作用。蛋白酶活化受体被认为是非经典的模式识别受体，其中PAR-1/3/4最初被认为是凝血蛋白酶的受体并参与凝血酶信号传导，而 PAR-2可以被胰蛋白酶和类胰蛋白酶激活[29]。PARs可有效介导ERK1/2信号转导通路，诱导细胞核反应,激活多种细胞转录因子。PARs的生理功能包括诱发凝血反应、促进细胞分裂与增殖、释放炎症介质或细胞因子调控局部炎症反应、调节血管张力等[30]。激活PARs能够刺多种磷脂酶和蛋白激酶，暂时升高胞浆游离钙离子的浓度，开放细胞膜离子通道，并促进细胞生长[31]。

PARs可在神经系统的多种细胞中表达，其在小胶质细胞MG中的表达与MG的激活和炎症因子的产生密切相关。尤其PAR-1/4在神经系统出血性疾病如脑出血（ICH）、蛛网膜下腔出血（SAH）中作为凝血酶受体发挥着关键作用[32]。ICH后激活的小胶质细胞可直接分泌基质金属蛋白酶（MMP）等造成BBB损伤[33]。同时还可以释放TNF-α等炎性因子诱导基质金属蛋白酶的活化，降解血管壁基质，造成BBB的渗透性增加[34]。BBB破裂所致的脑内凝血酶（PARs的配体）含量激增，活化的MG表面PAR-1/4的表达增强，且两者的表达强度及时程与MG的活化高度一致。实验动物应用 PAR-1/4 siRNA或PAR-1缺陷小鼠在ICH 后具有较少的M1MG活化，MMP-9和促炎细胞因子的表达、炎症、DNA 损伤、神经元死亡以及脑肿胀也相应减少，神经功能得到了明显恢复，进一步说明PAR-1/4介导的MG活化对神经血管损伤的显著性。ICH后血肿降解释放出凝血酶、血红蛋白、血浆蛋白和C反应蛋白等活性物质、在对ICH后脑组织继发性损伤中凝血酶占据重要角色[35]。另外，凝血酶也可能通过PAR-1介导而影响水通道蛋白4的机能加剧ICH后脑组织水肿[36]。因此，以PAR-1、PAR-4及其下游相互作用蛋白为靶点，可能为调节MG介导的炎症损伤和恢复提供新的机会。

五、CC趋化因子2受体（CCR-2）

CC趋化因子2（CCL2），即单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）。在人多发性硬化症（MS）患者的脑脊液中高表达，在调节单核细胞向中枢神经系统的迁移中起着关键作用。它是一种小分子蛋白，可以对各种免疫细胞表现出趋化作用，引起趋化性炎症，可有效地引起中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等免疫细胞向病变部位聚集[37]。它还可以诱导各种细胞因子如IL-2、IL-6和不同的细胞粘附分子的合成。CCL2作为一种促炎趋化因子，可有效调节单核细胞来源的巨噬细胞、T淋巴细胞和树突状细胞的趋化性，介导中枢神经系统的神经炎症。

CCL2受体也称为CC趋化因子受体2（CCR2），而CCR2是CC型趋化因子的代表受体。已有研究表明，CCL2-CCR2轴可能激活MG，并影响各种促炎因子的分泌。CCL2与CCR2结合可激活细胞内信号转导通路，引起与细胞迁移或激活相关的一系列细胞内变化，包括粘附分子上调或激活、受体脱敏或内化核细胞骨架重排等[38]。趋化因子及其受体在中枢神经系统中刺激MG、星形胶质细胞、神经元和神经干细胞的迁移以及神经炎症过程中浸润免疫细胞起着关键作用。在脑组织受到损伤时，CCR2表达会明显增加，其快速脱敏对白细胞准确迁移到病变部非常重要[39]。CCR2可以直接抑制腺苷酸环化酶的活性，通过JAK/STAT途径介导细胞内信号传递，降低细胞内的环磷酸腺苷水平[40]。CCR2还可能通过活化磷脂酶C，增加甘油二酯（DG）和三磷酸肌醇的生成，进而活化蛋白激酶C，使胞质内Ca²⁺水平升高进而将自身激活[41]。

CCR2与缺血缺氧性脑损伤（HIBD）具有相关性，脑细胞的缺血缺氧使CCR2表达增加，表达CCR2的细胞在CCL2的趋化作用下趋化至损伤部位后，与CCL2结合抑制过多单核巨噬细胞的迁移，形成自我限制的负反馈[42]。CCL2与CCR2结合可以诱导病毒的免疫逃逸，可整合宿主基因，使宿主细胞异常吞噬趋化因子并拮抗小胶质细胞活性，调控小胶质细胞的游走，从而抑制病毒感染细胞周围趋化因子的作用，阻止MG聚集；在神经脱髓鞘疾病如自身免疫性脑脊髓炎和MS中主要参与MG的趋化和募集[43]。CCR2与CCL2结合后还可进一步诱发趋化MG、淋巴细胞在脑动脉血管内皮募集并进入内膜变成泡沫细胞，参与并加重脑动脉粥样硬化[44]。此外，CCR2与CCL2结合产生的免疫效应还与癫痫的发生以及AD的新生血管形成有关。

总 结 与 展 望

综上所述，这些特异表达于小胶质细胞表面或同时也广泛表达于其他各种细胞的膜蛋白，在诱导小胶质细胞活化向促炎型转变，进而介导神经炎症的过程中发挥了重要作用。它们有的通过识别脂多糖（LPS）、CpG-DNA等疾病相关分子模式（PAMP），从而激活小胶质细胞，有的则通过感知神经系统微环境的变化（如缺血、缺氧，或者出血后释放的炎性因子、凝血酶及离子改变等），实现进一步对小胶质细胞的激活。而对于神经退行性变，很多时候是基于神经系统急慢性炎症的结果。

然而对于这些膜蛋白的研究，大多只停留于蛋白或受体的本身，如蛋白的结构、功能、分布，识别相应配体激活小胶质细胞介导神经炎症以及与之处于同一级的蛋白对其发挥自身作用影响（协同或抑制）。而对于这些蛋白或受体在识别PAMP以及感受神经系统微环境变化这样的信息之后如何继续激活下游信号的转导，将识别的信息传递给细胞核，实现基因的整合，进而转录翻译和表达新的蛋白，或者引起小胶质细胞胞内环境的变化，最后使小胶质细胞活化并介导神经炎症这一过程并没有过确切和详细的介绍。如果我们可以将这些蛋白或受体作为靶点，用配体类似物与配体产生竞争性抑制或直接使受体沉默等方法，减少小胶质细胞的激活、由M2抗炎型向M1促炎型的转化，或者在这些蛋白受体与配体结合后下游信号转导的某一环节进行阻断，同样实现对小胶质细胞活化的抑制，进而减少或延缓神经炎症及神经退行性变的发生和进程，这或许将会是我们所努力研究的领域或方向。

随着研究的发展，人们将对小胶质细胞激活过程中的受体、释放的因子及相关信号通路会有更全面和深入的了解，一方面可以有效干扰一些受体的表达，减少小胶质细胞的激活，减弱炎症信号通路的激活以及促炎细胞因子或其他有害因子的表达，从而减少对神经系统的显著损伤。另一方面通过上调M2型小胶质细胞的表达或使小胶质细胞由M1向M2型转化提高抗炎症细胞因子的表达，增强对细胞碎屑、Aβ的吞噬和清除，发挥其有利的一面，减少神经退行性疾病的发生。

全国新型冠状病毒肺炎（COVID-19）形势依旧严峻，其因严重的呼吸和循环系统症状被人们所熟知，但其在神经系统的症状如头痛、头晕、感觉减退和神经痛及一系列并发症如大脑病变、急性脑血管病意识障碍和骨骼肌损伤等，也愈发凸显并越来越受到重视。目前已有在患者脑脊液中检测出冠状病毒SARS-CoV-2遗传物质的报道。那么，该病毒是直接入侵神经系统从而产生免疫应答，还是在呼吸循环系统及多器官和脏器损伤的基础上透过受损的血脑屏障而进入神经系统？有研究推断该病毒可通过三种方式入侵神经系统并对大脑造成直接影响：（1）直接参与，在感染过程中通过筛骨筛板扩散可导致大脑侵犯。（2）神经通路，病毒通过嗅球进入大脑。（3）大脑胶质细胞及神经元细胞中有血管紧张素转移酶2（ACE2）受体的表达，病毒通过血液循环途径与ACE2受体结合而进入神经系统[45]。

新冠病毒是否也可以像人类巨细胞病毒一样存在对病毒感染细胞所分泌CCL2的捕获和吞噬，使CCL2无法与小胶质细胞上的CCR2结合，小胶质细胞无法聚集发挥免疫效能，从而实现免疫逃逸最终使神经系统进一步损伤？如果可以抑制这一逃逸功能，使病毒及时暴露于小胶质细胞这样的神经系统免疫细胞，那么神经系统的症状是否可以得到控制和缓解？我们可以沿此方向进一步探究新型冠状病毒如何在神经系统潜伏并造成神经系统损伤的详细机制，从而减少其对神经系统的影响和一系列并发症的产生，加快新冠肺炎患者的恢复，为全球新冠疫情的防控及治疗提供新思路，提高新冠肺炎患者治愈率或生存率。

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原文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fncel.2022.831977/full

通讯作者王迅（左一）；第一作者赵钧锋（左二）；并列第一作者任彤（右二）、李翔宇（右一）

（照片提供自：王迅实验室）

文章作者介绍

王迅，大连市第三人民医院神经介入中心科室主任，医学博士 主任医师 副教授 硕士研究生导师，大连市第三人民医院神经介入中心主任（主持工作)、首批国家神经介入建设中心单位负责人，入选辽宁省百干万工程人才“干人层次”、入选大连市青年才俊；获省市科技奖项4项；获发明专利授权2项；主持省市级课题4项、参与国自然面上项目1项；以第一作者及通讯作者发表SCI科研论文21篇，累计影响因子达百分，单篇最高影响因子达11.161，参编著作2部擅长：脑血管病的介入及开刀手术。联系电话：[phone]（微信同步）

赵钧锋，大连医科大学神经外科学研究生在读，以第一作者身份发表SCI论文1篇，联系电话：[phone]（微信同步）

任彤，医学硕士，毕业于中国人民解放军海军军医大学，于上海长征医院完成住院医师规范化培训；中国微循环学会转化医学专业委员会青年委员，发表核心期刊2篇、SCI论文5篇，国家发明专利 1项；长期从事神经外科临床工作，熟练掌握神经重症患者管理、神经介入、微创神经外科技术及术中B超在神经外科手术中辅助应用，具有丰富的临床经验。

李翔宇，大连医科大学神经外科研究生在读，曾以第一作者身份发表SCI论文1篇。

基金支持：本研究得到大连市科技创新基金项目（No.2021JJ13SN55）资助。

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制版︱王思珍

本文完