BMC Biol︱吴美霖等揭示大麻素通过扰乱纹状体直接通路正常神经活动损害强化学习的新机制
撰文︱吴美霖
责编︱王思珍
制版︱查佳雪
行为强化是人和高等动物行为适应性发展的基本塑造途径。深入研究强化学习的脑机制，不仅有利于深化对强化学习过程中脑内神经联结的发生机制的认识，也对完善教育教学方法具有重要意义。近年来，纹状体中直接通路与间接通路神经元的可塑性变化在强化学习中的关键作用被逐步揭示。早期理论认为直接通路的激活与促进正强化学习有关，间接通路的激活与促进回避学习有关[1,2]，但近来研究发现直接通路与间接通路在正负强化过程中均有参与[3,4]。另一方面，研究表明内源性大麻素（cannabinoids）受体参与介导纹状体神经元可塑性从而调控强化学习过程[5,6]，但研究目前集中于其在背外侧纹状体调控习惯学习中的作用[7]，大麻素系统介导背内侧纹状体（dorsomedial striatum, DMS）调控的强化学习联结建立过程[8]的机制尚不明晰。
2022年5月13日，陕西师范大学现代教学技术教育部重点实验室的任维团队与陕西师范大学心理学院的孙宗鹏团队合作在BMC biology上发表题为“Acute cannabinoids impair association learning via selectively enhancing synaptic transmission in striatonigral neurons”的文章，阐述了大麻素通过激活纹状体内大麻素受体扰乱纹状体内部的神经传递，导致神经回路可塑性联结建立的缺陷，损害强化学习建立的机制。吴美霖博士后为论文的第一作者，任维教授与孙宗鹏副研究员为论文的共同通讯作者。
在此项研究中，作者利用小鼠构建负强化学习模型，小鼠的学习任务为正确碰触有效鼻触器来关闭操作学习箱底部施加的足底电击。通过腹腔注射梯度剂量的外源性大麻素HU210，研究系统考察了其对小鼠负强化学习联结建立过程的影响。结果表明，15 μg/kg及以上剂量的大麻素急性给药会对小鼠负强化学习产生损伤效应，表现在总体逃避潜伏期（学习反应时）增加（图1C）、学习任务失败次数增多（图1H），达到学习任务不再失败的水平所需要的试次数（TMCS）增加（图1G），学习曲线无明显下降（图1E）等。其中，TMCS增加与学习曲线无明显下降，反映了给药组小鼠存在学习联结建立的困难。此外，当剂量达到20μg/kg时，小鼠的运动水平也会受到一定影响，但低于该剂量（15 μg/kg及以下水平）时，其运动与感觉能力均无明显变化（图1D&1F）。考虑到高剂量大麻素对运动的影响可能对学习结果产生干扰，研究后续采用15μg/kg作为腹腔给药的研究剂量。
图1 HU210腹腔给药导致小鼠负强化学习联结建立损伤
（图源：Wu, et al., BMC Biol, 2022）
为了明确大麻素作用的目标脑区，作者向DMS定位注射HU210，发现小鼠产生相似的强化学习异常（图2A-E）；而在腹腔给药HU210前，向DMS注射大麻素受体拮抗剂AM281则能有效改善学习表现（图2F-J），表明纹状体大麻素受体在此效应中的介导作用。
图2 DMS定位注射HU210导致相似学习损伤&DMS定位注射AM281改善学习表现
（图源：Wu, et al., BMC Biol, 2022）
进一步地，研究结合膜片钳、钙成像等技术，作者考察了HU210对DMS直接通路与间接通路神经活动可塑性的影响。结果表明，腹腔给药大麻素对两种神经元的内在兴奋性均无显著影响，但选择性地导致DMS直接通路神经元微型兴奋性突触后电流（mEPSC）的频率和幅值显著增加，而对间接通路神经元突触传递效率无显著影响（图3）。钙成像研究显示，大麻素给药后直接通路神经元的钙活动事件数增加。此外，正常状态下负强化学习经历也会导致DMS直接通路神经元mEPSC频率与幅值增加，但在大麻素给药后再经历负强化学习过程时，其频率与幅值则较正常学习时显著下降。表明大麻素对强化学习的损伤作用可能是通过异常增强纹状体直接通路基础活动水平，进而学习过程直接通路神经元的神经活动被干扰所导致。
图3 HU210选择性增强DMS直接通路神经元突触传递效率
（图源：Wu, et al., BMC Biol, 2022）
为了进一步验证DMS直接通路神经传递活动的变化与强化学习效率的因果联系，研究采用化学遗传学技术，通过向D1-Cre小鼠的DMS定位注射兴奋性或抑制性的化学遗传病毒，考察了正反调控DMS直接通路神经元的活动对强化学习的影响。结果表明，增强DMS直接通路神经元的基础活动水平，会导致小鼠表现出与大麻素给药后相似的强化学习联结建立困难（图4）；而在大麻素腹腔给药后再腹腔注射CNO，抑制DMS直接通路神经元的活动，则能逆转大麻素对学习的损伤效应（图5）。综上结果表明，大麻素通过激活大麻素受体，选择性增强DMS直接通路神经元的基础突触传递效率，导致神经回路可塑性联结建立缺陷，损害强化学习建立。
图4 化学遗传手段激活纹状体直接通路神经元活动导致强化学习联结困难。
（图源：Wu, et al., BMC Biol, 2022）
图5 腹腔给药HU210后抑制纹状体直接通路神经元活动有效逆转学习损伤效应。
（图源：Wu, et al., BMC Biol, 2022）
第一作者吴美霖（左），共同通讯作者任维（中）和孙宗鹏（右）
（照片提供自：任维/孙宗鹏团队）
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参考文献（上下滑动阅读）
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本文完