Neurosci Bull︱方贻儒/陈俊团队实现双相障碍的早期诊断：氧化应激损伤生物标志物模型
The following article is from 神经小灵通 Author 神经科学通报
来源︱神经小灵通
责编︱王思珍
制版︱查佳雪
双相障碍（bipolar disorder，BD），是一种以情绪高低起伏为主要特征的慢性、复发性重大精神障碍。流行病学调查显示，BD影响着世界上2%~4%的人群，给患者及其家庭和全社会带来了沉重的负担。临床上，BD呈现出复杂多样的临床症状，常与躯体疾病及其他精神障碍共病，自杀风险高，病程演变多型无序，因此导致诊断困难，误诊漏诊比例高，由此造成治疗上“各自为政”，患者预后不良。目前，BD的诊断主要依靠临床医生的精神检查，需要观察到明确的（轻）躁狂发作、抑郁发作、混合发作等情感发作，以及具备足够明显的发作性、波动性病程。同时， BD最常见的疾病状态是抑郁发作，其临床表现与抑郁症（major depressive disorder，MDD）相似。在此现况下，双相障碍从发病到明确诊断、并能接受心境稳定剂（mood stabilizer）治疗的时间长达7-10年。迄今，尚缺乏确切而有效的生物学标记物用于疾病早期协助识别、并在临床发展至极期前早期诊断双相障碍，因此，实现BD的早期诊断成为了一道世界难题。
双相障碍患者常见精神运动阻滞或亢奋现象，这种特征与线粒体功能障碍及其能量代谢关联，而与能量代谢相关的氧化应激损伤（oxidative stress injury，OSI）指标可由临床常规生化中检测。然而，目前还没有使用临床生化指标超前评估BD发病风险的工具。鉴于此，本研究拟收集临床真实世界情感障碍患者的常规生化数据，结合人工智能（artificial intelligence，AI）分析，建立并验证可能以氧化应激损伤指标为核心的临床生化数据预测模型，预测首次入院的情感发作患者中双相障碍发病的风险。
2022年5月19日，上海市精神卫生中心方贻儒教授团队与陈俊主任医师团队合作在Neuroscience Bulletin上发表了题为“Early Diagnosis of Bipolar Disorder Coming Soon: Application of an Oxidative Stress Injury Biomarker (BIOS) Model”的最新文章，报道了氧化应激损伤生物标志物模型（BIOS）的应用将实现双相障碍的早期诊断。
本研究为多中心、回顾性的临床大数据研究。在保证患者隐私及数据安全的前提下，对数据进行脱敏。研究人员共收集了上海市精神卫生中心（Shanghai mental health center，SMHC）（2009年1月至2018年12月首次入院的确诊为BD或MDD、并且数据完整的1252例和1359例病例。从总数2611例患者中随机抽取70%（1827例）的患者用以建立预测模型。纳入建模的患者中，每位患者数据包含31个临床特征，包括人口学特征（如年龄、性别）、氧化应激特征（如尿酸、胆红素、前白蛋白、白蛋白）、免疫、性激素、甲状腺功能、肝功能、糖脂代谢和脂肪代谢等指标。接着，研究人员采用least absolute shrinkage and selection operator（LASSO）回归的机器学习（machine learning，ML）方法对建模患者的相关数据进行降维以及特征选择处理，采用多元logistic回归方法建立预测模型。研究人员选择了具有较强预测能力的预测指标来构建模型并严格控制模型的变量数。为了便于模型的临床应用，模型最后以列线图（nomogram）的形式呈现。总数为2611例患者中另外30%（784例）的患者作为验证队列进行内部验证。同时在国内其他地区5个外部中心采集了诊断匹配、数据完整的3797例患者（分别为杭州市第七人民医院3029例、南京脑科医院385例、同济大学附属上海同济医院精神科211例、浙江大学附属第一医院精神科119例以及深圳市康宁医院53例）进行外部验证。预测模型验证的重点在于对nomogram的鉴别能力、鉴别准确性以及临床适用性使用接受者操作特性曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）、校准曲线（calibration curve）、临床决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）等进行评价。
图1 本研究的整个过程。（1 ）从上海市精神卫生中心临床大数据中心收集原始数据，然后将数据导出和清洗；（2 ）进行特征选择，调整参数并选择了最佳模型进行开发。（3 ）选择70%的患者作为训练队列来构建模型，另外30%的患者使用10折交叉验证方法进行内部验证。（4）作者使用来自五个外部中心的数据进行外部验证。（5a&5b）选择最相关的风险因素来开发BIOS 模型，并希望用它来指导人群的中双相障碍的诊断。
（图源：Niu et al., Neurosci Bull, 2022）
研究人员发现了9个与BD发生显著相关的危险因素，预测因子明确涵盖氧化应激损伤特征指标，如尿酸（UA）、直接胆红素（D-BIL）和前白蛋白（PA），但白蛋白没有显示出预测价值。其中，由于前白蛋白的研究较少，为此研究人员进一步采用倾向性评分配对（propensity score matching，PSM）方法评估配平队列中前白蛋白与BD发病的确切关系，验证了前白蛋白降低与BD发病相关。该模型具有良好的鉴别能力，在模型的建立队列中ROC曲线下面积（area under curve，AUC）为75.1%（95 % C.I. = 72.9 %~77.3 %）。而将模型应用于内部、外部验证中仍有较佳的鉴别能力，其中内部验证AUC为72.1%（95 % C.I. = 68.6 %~75.6 %）和良好的校准度；外部验证中，将5个外部中心患者数据代入预测模型后，AUC分别为杭州市第七人民医院66.0%（95 % C.I. = 64.0% ~ 68.0 %，p < 0.0001）、南京脑科医院58.7%（9 5 % C.I. = 53.0 % ~ 64.4 %，p = 0.0033）、同济大学附属上海同济医院精神科61.4%（95 % C.I. = 50.9 % ~72.0 %，p = 0.0350）、浙江大学附属第一医院精神科68.3%（95 % C.I. = 58.5 %~78.0 %，p = 0.0007）、深圳市康宁医院68.6%（95 % C.I. = 53.7 % ~ 83.5 %，p = 0.0211）；将全部外部3797例患者作为整体代入模型后，AUC 65.7%（95 % C.I. = 63.9 %~ 67.5 %，p < 0.0001），使用训练的模型对5个独立外部验证集的数据进行预测，结果显示对5个中心均有效，表明该模型具备上佳的外推能力。DCA曲线表明，该模型具有良好的临床应用能力。
图2 分析确定了9个生化指标危险因素。性别：m代表男性，f代表女性；生化指标：0为否，1为是；PA为prealbumin前白蛋白、UA为uric acid（尿酸）、D-BIL为direct bilirubin（直接胆红素）、LDH为lactate dehydrogenase（乳酸脱氢酶）、WBC为白细胞（white blood cell ）、FT3为游离三碘甲腺原氨酸、TSH为促甲状腺激素、GLU为血糖值；UA > 416 umol/L（男性），UA > 357 umol/L（女性）。
（图源：Niu et al., Neurosci Bull, 2022）
原文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-022-00871-4
【1】人才招聘︱“ 逻辑神经科学 ”诚聘文章解读/撰写岗位 ( 网络兼职, 在线办公)【2】“ 逻辑神经科学 ”诚聘副主编/编辑/运营岗位（在线办公）往期文章精选【1】Trends Cell Biol︱徐铭团队从单细胞层面评述衰老细胞的异质性及研究进展【2】Nat Genet︱朱宏图课题组研究揭露大脑功能与脑部疾病之间的基因关联【3】Front Cell Neurosci 综述︱基于工程化雪旺细胞的周围神经重建疗法【4】Acta Neuropathol︱牛科动物和人类具有相似的创伤性脑损伤特征：来自麝牛和大角羊的证据【5】Neurosci Biobehav Rev︱虚拟现实及远程医疗技术对自闭症患者的干预研究：定性和定量研究的系统回顾【6】EMBO Rep︱DNA折纸术结合拓扑异构酶1抑制剂调节神经炎症【7】Neurobiol Dis︱俞瑾课题组揭示小胶质细胞GPR55在焦虑抑郁样行为中的神经保护性作用【8】Science︱可逆性CD8 T细胞-神经元交互：衰老抑制神经再生的重要机制【9】NeuroImage︱罗跃嘉课题组揭示社会信息调节风险决策的前额控制系统【10】Nat Neurosci | 脱髓鞘后新生少突细胞具有更强的髓鞘再生能力优质科研培训课程推荐【1】单细胞测序与空间转录组学数据分析研讨会（6月11-12日 腾讯在线会议）
本文完