iScience︱吴广延/李红丽/隋建峰团队发现缘前皮层通过调控注意力影响瘙痒

撰文︱吴广延，郑晓霞

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

瘙痒是一种复杂且不愉快的感觉[1]。瘙痒的中枢神经调控涉及到编码感觉、情绪、注意力、评价和动机等脑区和环路[2]，近期已有相关研究报道了调节瘙痒过程中涉及感觉和情绪成分的关键脑区和环路，然而通过调控注意力进而影响瘙痒的关键脑区仍不明确。

2022年12月29日，陆军军医大学基础医学院吴广延、李红丽、隋建峰团队在国际学术期刊iScience上发表了题为“The prelimbic cortex regulates itch processing by controlling attentional bias”的研究论文。揭示了大脑缘前皮层（Prelimbic cortex，PrL）中存在瘙痒特异性神经元，并通过控制注意力偏移来调节痒觉。

PrL神经元参与瘙痒调控

PrL是前额叶的主要组成部分之一，其参与瘙痒的调控。研究者首先通过c-Fos免疫荧光染色表明动物急性瘙痒后，PrL脑区中的c-Fos表达量明显增加。并且采用钙成像检测到在动物瘙痒-抓挠过程中，PrL神经元的活动明显增强。进一步通过化学遗传学和光遗传学技术抑制PrL神经元后，发现能够显著降低动物瘙痒-抓挠的行为，提示PrL在瘙痒-抓挠的感觉与行为调节过程中的起重要作用（图1）。

图1 瘙痒过程中PrL神经元活动明显增强

（图源：Wu, et al, iScience, 2023）

PrL瘙痒特异性神经元调控瘙痒过程

接下来，研究者引入c-Fos标记体系和Tet-Off系统，探究PrL中是否存在特异性参与调节瘙痒的神经元。在标记瘙痒特异性神经元的基础上，钙成像记录显示在瘙痒过程中，PrL瘙痒特异性神经元的活动明显升高，进一步利用化学遗传学选择性抑制PrL瘙痒特异性神经元后，动物的瘙痒-抓挠行为被显著抑制，证实PrL瘙痒特异性神经元确实参与调控瘙痒（图2）。

图2 化学遗传抑制PrL瘙痒特异性神经元能够减少搔抓次数

（图源：Wu, et al, iScience, 2023）

外界分心刺激同样能够抑制瘙痒并且激活PrL

有趣的是，研究发现采用外界分心刺激引起的注意力偏向同样可以干扰瘙痒-抓挠行为。前期已有研究报道提示PrL参与注意力的偏向调控。钙成像实验结果也显示外界的分心刺激能明显激活PrL神经元，提示PrL可能参与注意力的偏向调控（图3）。

图3 外界分心刺激能抑制瘙痒并激活PrL神经元

（图源：Wu, et al, iScience, 2023）

通过Tet-Off技术选择性标记PrL注意力相关神经元

研究者重点通过c-Fos标记体系和Tet-Off系统，显著性标记了PrL注意力相关神经元。钙成像实验结果显示PrL注意力相关神经元在外界的分心刺激过程中活动明显增加。进一步通过光遗传学激活PrL注意力相关神经元模拟外界分心刺激，发现能明显降低动物的瘙痒-抓挠行为。有趣的是，通过化学遗传学抑制PrL注意力相关神经元后，动物的瘙痒-抓挠行为也被明显抑制。实验结果证明了PrL中存在注意力相关神经元，这些神经元可能通过改变注意力偏向以调节瘙痒行为（图4）。

图4 PrL中注意力相关神经元调节瘙痒行为

（图源：Wu, et al, iScience, 2023）

PrL的瘙痒特异性神经元和注意力相关神经元是相互重叠

接下来，研究人员再通过Tet-Off技术结合c-Fos免疫荧光染色，实现在相同动物上同一脑区内分别标记瘙痒特异性神经元与注意力相关神经元，结果显示PrL脑区的瘙痒特异性神经元与注意力相关神经元在空间位置上存在相互大量重叠（图5）。

图5 PrL中瘙痒特异性神经元和注意力相关神经元高度重叠

（图源：Wu, et al, iScience, 2023）

同时在细胞功能活动水平上测试，PrL的瘙痒特异性神经元和注意力相关神经元在瘙痒处理调节中是可互换的。钙成像结果显示瘙痒特异性神经元能够被分心刺激激活，而注意力相关神经元也能够在瘙痒过程中被激活。因此，在神经元活动水平，PrL两种神经元功能上是可以相互替换的（图6）。

图6 PrL中瘙痒特异性神经元与注意力相关神经元的功能上可相互替换

（图源：Wu, et al, iScience, 2023）

图7 PrL通过注意力偏倚调控瘙痒行为

（图源：Wu, et al, iScience, 2023）

文章结论与讨论，启发与展望

该研究充分运用c-Fos标记技术[3]、Tet-Off技术与钙成像、光遗传学、化学遗传学等技术手段，在大脑层面研究并揭示了前额叶皮层中PrL神经元参与了通过控制注意力偏移来调节瘙痒行为的功能（图7）。尽管不论是外周层面还是大脑层面瘙痒与注意力之间的神经调控机制远未完全清楚，但通过c-Fos标记技术和Tet-Off标记方法仍然为今后比较研究两群功能相近的神经元的功能活动提供了可行之路。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.105829

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[1] Ikoma, A.;  Steinhoff, M.;  Stander, S.;  Yosipovitch, G.; Schmelz, M., The neurobiology of itch. Nat Rev Neurosci 2006, 7 (7), 535-47.[2] Pfab, F.;  Valet, M.;  Napadow, V.;  Tolle, T. R.;  Behrendt, H.;  Ring, J.; Darsow, U., Itch and the brain. Chem Immunol Allergy 2012, 98, 253-65.[3] Ramirez, S.;  Liu, X.;  Macdonald, C. J.;  Moffa, A.;  Zhou, J.;  Redondo, R. L.; Tonegawa, S., Activating positive memory engrams suppresses depression-like behaviour. Nature 2015, 522 (7556), 335-9.

本文完