Neurosci Bull︱南京大学徐运课题组揭示小分子药物和厚朴酚改善缺血性脑白质损伤和相关认知障碍的机制

撰文︱张智

责编︱王思珍，方以一

随着人口老龄化，脑白质损伤（White matter injury，WMI）的患病率逐渐增加[1]。脑白质是由神经元的轴突和周围形成的髓鞘组成，髓鞘不仅能够帮助神经元快速传导电活动，还为神经元轴突提供营养支持[2]。由于脑白质在大脑各个区域的协调中起着至关重要的作用，因此严重的WMI会引起不同程度的认知障碍，甚至导致痴呆，造成巨大的社会和经济负担[3]。然而，目前除了控制WMI的高危因素外，尚缺乏广泛接受的和行之有效的治疗药物[4]。

少突胶质细胞（Oligodendrocyte，OL）作为中枢神经系统中形成髓鞘的必需细胞，由于OLs需要高能量形成髓鞘，且细胞内高铁水平以及某些抗氧化酶的低表达，因此OLs对缺氧缺血高度敏感[5, 6]。同时研究认为OLs一旦损伤不能再生，只能通过少突胶质细胞前体细胞（Oligodendrocyte precursor cell，OPC）的增殖和分化成熟得以补充[7]。值得注意的是，越来越多研究表明，通过调控OPCs分化成熟是改善缺血性脑白质损伤及相关认知障碍的潜在治疗靶点[8-10]。和厚朴酚（Honokiol）是源自中药厚朴的主要活性成分。其与另一种主要成分厚朴酚（Magnolol）互为同分异构体。它们都可以透过血脑屏障，帮助治疗各种神经和精神疾病[11-13]。然而， 两种药物是否能有效地治疗缺血性脑白质损伤相关认知障碍及其机制亟待研究。

2023年6月9日，南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科、南京中医药大学鼓楼临床医学院的徐运教授课题组在《神经科学通报》（Neuroscience Bulletin）上发表题为“Compound from Magnolia officinalis Ameliorates White Matter Injury by Promoting Oligodendrocyte Maturation in Chronic Cerebral Ischemia Models”的科研论文，揭示了药物Honokiol通过促进脑白质中OPCs分化为成熟OLs，修复慢性缺血性髓鞘损伤，为治疗缺血性脑白质损伤相关认知障碍提供一种有效的中药分子。（拓展阅读：徐运团队相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Aging Cell︱南京大学徐运团队揭示AIM2通过补体依赖的小胶质细胞突触吞噬介导衰老相关认知功能障碍；J Neuroinflammation︱南大徐运/邱树卫团队揭示星形胶质细胞源性CXCL5在慢性缺血性脑白质损伤中的作用及机制；Adv Sci︱徐运课题组揭示特异性激活内侧前额叶谷氨酸能神经元改善慢性缺血性脑白质损伤；NPP︱徐运课题组揭示前额叶皮层小清蛋白阳性中间神经元在阿尔茨海默病早期情绪障碍调控中发挥重要作用）

首先，作者构建体外培养的原代OPC，发现在含有T3培养基中，Honokiol和Magnolol随着浓度的增加，都可以逐渐上调OPCs中髓鞘相关蛋白（MBP、PLP1、MAG）的表达，并增加成熟OLs的比例（图1）。以上结果说明：两种药物都是以剂量依赖的形式，促进T3诱导下OPCs 分化为成熟OLs，并且Honokiol的促进作用更加明显。因此，之后作者采用Honokiol进行进一步的体内实验。

图1 体外实验中Honokiol和Magnolol促进OPCs分化。

（图源：Zhi Zhang, et al., Neurosci Bull, 2023）

然后，该团队为了深入探究Honokiol是否可以改善体内髓鞘损伤，使用了一种公认的慢性脑缺血导致脑白质损伤的小鼠模型——双侧颈动脉狭窄模型（Bilateral common carotid artery stenosis, BCAS）。通过透射电镜以及黑金染色发现，Honokiol可以显著逆转BCAS小鼠脑白质中髓鞘微结构的改变，以及鞘磷脂的丢失（图2A-G）。同时行为学结果显示，Honokiol治疗后可以缓解BCAS小鼠的工作记忆和声音依赖的恐惧记忆（图2H-N）。以上结果提示：Honokiol可缓解脑缺血后髓鞘损伤，改善认知功能障碍。

图2 Honokiol在小鼠BCAS模型中缓解脑白质中髓鞘损伤和认知障碍。

（图源：Zhi Zhang, et al., Neurosci Bull, 2023）

随后，作者进一步验证Honokiol能否影响体内OPCs分化为成熟OLs。研究发现Honokiol治疗可以显著上调BCAS小鼠的脑白质中髓鞘相关蛋白的表达，同时减少OPC标志物的表达（图3）。5-乙炔基-2'-脱氧尿苷（EdU）是一种广泛用于体内标记新生细胞的试剂。作者通过EdU的注射和标记联合免疫荧光染色证实，Honokiol治疗后BCAS小鼠胼胝体中的新生OLs和总OLs显著增加，验证出Honokiol通过促进OLs分化来改善缺血性脑白质损伤（图3）。

图3：Honokiol在小鼠BCAS模型中促进脑白质中OLs成熟。

（图源：Zhi Zhang, et al., Neurosci Bull, 2023）

为了更好的了解Honokiol的药理作用及其未来的临床转化可能，作者进一步探究Honokiol调节OPC分化的具体机制。该研究不仅发现Honokiol处理后显著增加Sox10和Akt/mTOR通路磷酸化水平，还揭示了Honokiol可以作为大麻素受体1（Cannabinoid receptor，CB1）的激动剂上调Sox10表达和Akt/mTOR通路磷酸化（图4）。以上结果说明：Honokiol激动CB1受体，促进OPCs分化，缓解脑白质损伤和相关认知障碍。

图4：Honokiol激活CB1上调Sox10和mTOR通路。

（图源：Zhi Zhang, et al., Neurosci Bull, 2023）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究结合分子生物学、行为学、透射电镜等多种技术，首次发现中药活性成分Honokiol可以促进体外原代OPC分化的作用，并在体内BCAS小鼠中验证其改善髓鞘损伤和相关认知障碍的作用。同时，作者初步探究了Honokiol通过激活CB1受体上调Sox10和mTOR通路磷酸化的机制，诸多研究也证实该机制与髓鞘的修复以及OPCs的分化密切相关。希望在未来，可以基于本研究和其他相关研究，深入探索Honokiol的临床转化前景，为治疗缺血性脑白质损伤相关认知功能障碍提供了新的方向。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-023-01068-z

通讯作者：徐运教授

（照片提供自：徐运教授团队）

通讯作者介绍：徐运，主任医师、教授、博士生导师、国务院政府特殊津贴专家、首席科学家、中国杰出神经内科医师，江苏省优秀医学领军人才。南京鼓楼医院神经内科行政主任、国家临床重点专科（神经病学）学科带头人、中华医学会神经病学分会副主任委员、中国医师协会神经内科副会长、江苏省神经内科临床重点专科和神经病学重点学科带头人、南京大学脑重大疾病转化医学研究所所长等。曾在德国海德堡大学、美国霍普金斯大学留学。长期致力于脑血管病和AD的基础和临床研究。主持国家、省部级科研项目30多项。其中牵头 “脑科学与类脑研究”重大项目1项、国自然基金重点项目3项、国际合作1项、江苏省科技厅医学重点项目3项等。获省部级科技一、二等奖5项。发明专利10项。主编和参编论著12部，副主编和参编教材5部。主笔和参编神经系统疾病诊疗指南30余部。发表论文300余篇，通讯SCI文章202篇，H因子46。发表在PNAS、Stroke、Brain Behav Immun、Mol Ther、Adv Sci、Aging Cell、J Neuroinflammation、NPP等高水平杂志上，入选2020年、2021年“中国高被引学者”，为最具全球影响力的中国学者。

转载须知：“逻辑神经科学”特邀稿件，本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有，欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。

逻辑神经科学群：文献

“逻辑神经科学”微信群：文献学习

扫码添加微信，并备注：逻辑-文献-姓名-单位-研究领域-学位/职称

（注：不按要求格式备注，则不通过好友申请）