Neurosci Bull︱南京大学徐运课题组发现GM-CSF在烟雾病异常血管网中的重要作用

撰文︱李会琴，曹  翔

审阅︱曹  翔

责编︱王思珍

烟雾病（moyamoya disease，MMD）是一种罕见的慢性进行性脑血管闭塞性疾病，其特征是颈内动脉末端、大脑中动脉和大脑前动脉末端狭窄，伴随着异常血管网络的形成[1]。MMD在日本、韩国和中国等亚洲国家最常见，由于病因不清，尚无针对MMD的有效药物，手术仍是主要治疗方法[2]。RNF213被认为是MMD的易感基因，但是MMD患者并不都存在RNF213基因的突变。免疫炎症已被证明与MMD的发生发展有关[3]。粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）是一种造血刺激因子，可以刺激骨髓前体细胞向粒细胞和巨噬细胞分化和增殖。近年来，发现GM-CSF参与调节各种自身免疫性疾病和炎症性疾病的炎症反应[4, 5]。但是，GM-CSF是否能够调节MMD中的免疫炎症以及其在MMD的发生发展中的作用目前尚不清楚。

近日，南京大学医学院附属鼓楼医院徐运教授和杨咏波教授团队在Neuroscience Bulletin上发表了题为“GM-CSF Promotes the Development of Dysfunctional Vascular Networks in Moyamoya Disease”的文章，阐述了GM-CSF能够通过单核细胞间接促进血管新生，参与烟雾病异常血管网的形成。（拓展阅读：徐运课题组研究进展，详见“逻辑神经科学”报道：本文末【特别专栏】）

在多发性硬化和风湿性关节炎中，均报道过T细胞来源的GM-CSF能够加重组织炎症反应，促进疾病的发展[6]。研究者团队既往工作也发现，MMD患者循环中缺乏抑制功能的Treg和Th17细胞数量较多[7]。因此，研究者关注MMD患者的GM-CSF是否有变化并且是否参与MMD的发生和进展。

首先，作者招募了28名MMD患者、26名缺血性卒中患者和26名无相关疾病的健康志愿者参加了这项研究，分离出外周血中的单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC）进行流式染色，qPCR等方法检测GM-CSF的水平。结果显示MMD患者的GM-CSF水平显着高于健康对照组以及缺血性卒中患者（图1 A-D）。

图1. MMD患者外周血中GM-CSF增加

接着，研究者通过多色流式技术进一步探讨MMD患者升高的GM-CSF来源，发现其主要来源于Th1和Th17细胞（图2）。

图2. GM-CSF主要来源于Th1和Th17细胞

后续，研究者发现GM-CSF对内皮细胞的增殖、迁移没有明显直接的作用，遂猜想，GM-CSF是否可能是通过作用于其他细胞（如单核细胞等）进而间接影响内皮细胞功能。于是，研究者通过比较几种细胞GM-CSF受体的表达，发现GM-CSF的受体主要在单核细胞上表达（图3 A）；通过细胞迁移以及成管实验等，研究者发现GM-CSF刺激后的单核细胞可以显著促进内皮细胞的增殖和迁移，激发内皮血管新生的潜能（图3 B-J）。

图3 GM-CSF刺激的单核细胞能促进内皮细胞的血管新生潜能

最后，转录组学以及进一步的分子实验表明GM-CSF发挥的这些效应可能与其能够促进单核细胞分泌促血管新生的因子有关（图4）。

图4.GM-CSF促进单核细胞分泌促血管生成因子

文章结论与讨论，启发与展望

本项研究表明，MMD患者外周血中GM-CSF显著增加，并且主要来源于Th1和Th17细胞。增加的GM-CSF可以促进单核细胞分泌一系列与血管生成、炎症和趋化性相关的细胞因子。由此，MMD患者内皮细胞表现出更高的增殖、迁移和管形成潜力，有助于血管生成过程，但这些新生的血管网通常是功能不完善的，这也是MMD的一个典型特征。不足的是，本研究的样本量不够多且只是一个横断面研究，考虑到MMD属于少见病，因此招募足够的志愿者也是一个困难。此外，后续GM-CSF功能探讨也局限在体外研究，由于尚没有能够模拟烟雾病的动物模型，缺乏体内的验证。因此，后续更深入的在体内明确GM-CSF在MMD中的功能以及探讨在什么时间点干预能够缓解MMD的进展尤为重要。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-023-01158-y

通讯作者简介：徐运，女，南京大学鼓楼医院神经科主任，主任医师，教授、博导。国家首席科学家，国务院政府特殊津贴专家。中国杰出神经内科医师，江苏省优秀医学领军人才等。国家和省临床重点专科、省神经病学重点学科主任、省脑血管病诊疗中心主任，省神经内科质控中心和脑卒中质控中心主任等。曾在德国海德堡大学、美国霍普金斯大学留学。现任中华医学会神经病学分会副主任委员，中华预防学会预防与控制专业委员会副主任委员，中国医师协会神经内科医师分会副会长，江苏省卒中学会理事长等，Neuroscience Bulletin、《国际脑血管病杂志》等副主编，Advanced Neurology主编等。主持国家、省部级重点科研项目30多项。其中科技部脑科学重大项目1项，国自然重点项目和重大国合4项。发表论文300余篇，第一和通讯SCI文章 226 篇，IF 976.588，H因子 50。（PNAS，Advanced science、Stroke、Brain Behav Immun、Mol Endocrinol、JCBFM、Aging Cell、J Neuroinflammation等），发明专利10项。入选2020、2021和2022年“中国高被引学者”。主编和参编论著12部，主编研究生教材1部，副主编和参编“五年制”、“八年制”教材4部。获省部级科技1、2等奖5项。

通讯作者简介：杨咏波，男，南京大学鼓楼医院神经外科主任医师，教授，博导。江苏省脑血管病中心主任医师，华西医科大学医学博士，南京大学医学博士后。擅长脑、脊髓血管病的外科及介入治疗。近年来从事缺血性脑血管病（如烟雾病、脑梗死等）的基础和临床治疗研究，获得了良好的疗效，并累积了三千例手术经验，在该领域达国内先进水平。参加烟雾病两届全国专家共识的编订。发表SCI文章14篇，获省市级医学新技术引进奖各1项。

特别专栏：徐运课题组进展报道

【9】Genome Med︱南京大学徐运课题组揭示缺血性卒中相关小胶质细胞亚群

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参考文献 
1. Kuroda S, Houkin K. Moyamoya disease: current concepts and future perspectives. Lancet Neurol. 2008;7:1056-1066.2. Ihara M, Yamamoto Y, Hattori Y, Liu W, Kobayashi H, Ishiyama H, et al. Moyamoya disease: diagnosis and interventions. Lancet Neurol. 2022;21:747-758.3. Masuda J, Ogata J, Yutani C. Smooth muscle cell proliferation and localization of macrophages and T cells in the occlusive intracranial major arteries in moyamoya disease. Stroke. 1993;24:1960-1967.4. Shiomi A, Usui T. Pivotal roles of GM-CSF in autoimmunity and inflammation. Mediators Inflamm. 2015;2015:568543.5. Wicks IP, Roberts AW. Targeting GM-CSF in inflammatory diseases. Nat Rev Rheumatol. 2016;12:37-48.6. Lotfi N, Thome R, Rezaei N, Zhang GX, Rezaei A, Rostami A, et al. Roles of GM-CSF in the Pathogenesis of Autoimmune Diseases: An Update. Front Immunol. 2019;10:1265.7. Weng L, Cao X, Han L, Zhao H, Qiu S, Yan Y, et al. Association of increased Treg and Th17 with pathogenesis of moyamoya disease. Sci Rep. 2017;7:3071.编辑︱王思珍本文完