J Nanobiotechnol︱中南大学湘雅医院谢辉/王振兴/刘希希综述外周来源胞外囊泡在神经退行性疾病中的调控作用与治疗潜力

【经环路主题系列】技能培训班，详见文末

撰文︱刘希希

审阅︱谢  辉

责编︱王思珍

神经退行性疾病（Neurodegenerative diseases，NDDs），如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症，是一类发病机制复杂的渐进性疾病。传统治疗方法因药物递送难题而面临重大挑战。最新研究将研究焦点转向外周系统，尤其是胞外囊泡（Extracellular vesicles，EVs），探讨它们如何穿过血脑屏障，从而在NDDs中发挥重要作用。

近日，中南大学湘雅医院谢辉/王振兴/刘希希等在Journal of Nanobiotechnology期刊上发表了题为“Peripheral extracellular vesicles in neurodegeneration: pathogenic influencers and therapeutic vehicles”的综述文章。该综述详尽地梳理了外周来源EVs在调控大脑NDDs中的最新科研进展，包括来自骨骼、脂肪组织和肠道微生物的EVs。文章强调了外周EVs在NDDs进展中的双重角色：既可能促进病理发展，又可能延缓病理进程或作为治疗剂的载体。这些研究为开发新的NDDs防治策略提供了启示与方向（拓展阅读：谢辉/王振兴课题组相关研究进展，详见“逻辑神经科学”姊妹号“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Nat Commun︱中南大学湘雅医院谢辉/王振兴团队重审小鼠骨髓中的内皮-间质转化，挑战骨髓EndoMT既有观点）

来自骨骼、脂肪组织和肠道微生物群等多种外周来源的EVs是外周和中枢神经系统之间相互交流的关键信使。这些EVs通过穿越体循环、穿透血脑屏障和递送功能分子，可以影响NDDs疾病进程。此外，EVs固有的生物学特性使它们成为靶向治疗递送至中枢神经系统的潜在载体，为治疗NDDs提供了一种新的策略。

图1 外周来源EVs在NDDs发病机制和治疗中的综合作用

一、研究进展

骨骼细胞来源的EVs与NDDs：在“骨-脑轴”复杂通信网络中，骨骼中的骨髓间充质干细胞、骨细胞及免疫细胞来源的EVs携带了多种蛋白质和miRNAs等功能性分子。这些分子通过调控神经细胞的存活、分化及功能，进而发挥维持神经系统稳态的作用。然而，随着增龄导致的骨骼细胞衰老或疾病导致的骨骼细胞凋亡，骨源性EVs所携带的神经保护分子的丰度显著下降，对神经系统的保护作用减弱。

脂肪组织衍生的EVs与NDDs：在健康状态下，脂肪组织分泌的EVs富含多种有益的脂肪因子、抗炎因子和生长因子。这些因子协同作用，促进神经发生、增强突触可塑性，进而改善认知功能。然而，在肥胖等代谢紊乱状态下，脂肪组织产生富含促炎脂肪因子与有害的miRNAs或代谢产物的EVs，这些EVs干扰神经系统的正常功能。

肠道微生物分泌的EVs与NDDs：衰老或某些疾病状态下，肠道菌群失衡，有益菌减少、有害菌增多。有益菌如乳杆菌产生的EVs具有神经保护作用，通过改善免疫应答、减轻炎症反应等方式缓解神经退行性疾病的病理过程。有害菌如铜绿假单胞菌释放的EVs富含有害成分，如脂多糖、肽聚糖与细菌毒素等。这些EVs可能穿越肠道和血脑屏障，进入中枢神经系统，进而触发免疫反应，导致神经炎症和神经毒性蛋白的积累，加剧神经退行性病变。

外周来源EVs作为NDDs的潜在治疗载体：鉴于外周EVs能够跨越血脑屏障，并在NDDs的发展中发挥关键作用。通过调控外周EVs的产生、释放与运输，并优化其携带的治疗分子的种类与含量，有望实现对NDDs的有效干预。此外，利用基因编辑技术对外周EVs进行改造，增强其神经保护能力或降低其神经致病性，将为NDDs的防治带来新策略。

二、结论与展望

尽管EVs具有强大的功能，其生物遗传学特性和分泌机制还有待深入解析，其临床应用仍面临诸多挑战。为推动EVs从实验室研究走向临床应用，需优选产生EVs的细胞并优化EVs制备方案，建立标准。未来，纳米技术、生物工程和分子生物学的融合将有利于建立基于EVs的靶向递送治疗方法。同时，组学技术和系统生物学的不断进步有望揭示外周EVs的分子特征，为其在NDDs治疗中的应用提供更深入的理解与支持。

该综述不仅揭示了外周来源EVs在NDDs中的复杂调控作用，还为开发新的治疗策略提供了启示。未来，进一步研究通过调控外周EVs的功能或基于EVs设计出高效的药物输送系统，将助力NDDs的治疗。

尽

原文链接：https://doi.org/10.1186/s12951-024-02428-1

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