JNI 综述︱郑州大学薛孟周团队聚焦LXR激动剂在中枢神经系统疾病中的应用前景

【经环路主题系列】技能培训班，详见文末

撰文︱张锐毅

审阅︱薛孟周

责编︱王思珍

1994年学界发现了一种新型孤儿核受体，并在次年被命名为Liver X receptor （LXR）。LXR存在两种异构体，LXRα和LXRβ，二者序列同源性高达77%，但分布各异。LXRα在肝脏、肠道和脂肪组织等关键的脂质代谢组织中以及巨噬细胞等细胞类型中高度表达。LXRβ的表达则更为普遍，但在肝脏和大脑中尤为突出。LXR的相关研究始于并持续在内分泌学和心血管医学领域。然而，LXR在许多难治性中枢神经系统（CNS）疾病中的扮演的角色与临床转化潜力逐渐引起了神经科学研究领域的兴趣。

近日，郑州大学薛孟周团队受邀在Journal of Neuroinflammation（JNI）期刊上在线发表了专题综述“LXR agonism for CNS diseases: promises and challenges”，作者分别为张锐毅（Ruiyi Zhang）博士和Emily Wuerch, 通讯作者为Wee Yong教授和薛孟周教授。本文回顾了LXR的生物学与分子基础，总结了LXR及相关干预策略在多种神经疾病模型中的研究结果，并评估了其作为CNS疾病治疗靶点的潜力。本综述重点关注LXR的功能和潜在机制，希望通过本文的总结与探讨促进靶向LXR疗法在神经病学中的进一步研究与转化。

一、LXR的信号转导

本文首先概述了LXR受体发挥生物学作用的四种状态及信号转导机制，包括无配体结合的非激活（inactive）状态以及与配体结合后的激活（active）, 反式抑制（trans-repression）与顺式抑制(cis-repression)。LXR与RXR形成异二聚体并与DNA上的LXR应答元件区域结合，在LXR未与配体结合的非激活状态下，该异二聚体与共抑制因子（corepressor）结合，下游基因转录受到抑制；当LXR与内源性（主要为氧化胆甾醇）或人工合成的外源性配体结合后，共抑制因子从LXR-RXR异二聚体上解离，共激活因子（coactivator）与之结合，启动与胆固醇和脂代谢相关的一系列下游基因转录；此外，配体结合的LXR单体在被类小泛素化（SUMOlyated）后能够结合多种炎症基因的启动子通过反式抑制降低促炎基因的表达；配体结合的LXR单体还能够通过顺式抑制诱导染色体关闭，减少炎症基因转录（图1）。

图1. LXR的信号转导

（图源： Zhang R, Wuerch E, Yong VW, Xue M, J neuroinflammation, 2024）

二、LXR激动剂在中枢神经系统疾病中的生物学机制与应用前景

本部分中，该综述详细介绍了LXR信号激活在不同CNS疾病模型中通过调节胆固醇代谢，促进细胞膜组分更新、抑制神经炎症、保护血脑屏障、促进组织再生等功能保护受损的中枢神经系统并促进修复。与配体结合的LXR能够直接抑制IL-1β、iNOS、COX-2、IL-6等促炎细胞因子的表达。此外，在中枢神经系统损伤后，小胶质细胞/巨噬细胞吞噬大量来自损伤髓鞘和细胞碎片的胆固醇，其在吞噬细胞内蓄积的胆固醇会破坏溶酶体稳定性并促进NLRP3炎症小体的形成与IL1β的释放，引起继发性炎症损伤。更重要的是，CNS自身合成的胆固醇往往难以满足损伤后组织修复的需要，使中枢神经系统的组织再生和功能恢复受到限制。而LXR的激活能够引起下游ABCA1, ABCG1/4/5/8, ApoE, IDOL等胆固醇代谢相关基因的转录，促进被内吞的胆固醇向吞噬细胞外转运，一方面降低了神经炎症，另一方面也为神经干细胞参与组织修复提供了胆固醇原料，还能够协助AD模型中β淀粉样蛋白和tau蛋白的清除。

图2. LXR信号通路在CNS病理过程中的功能

（图源： Zhang R, Wuerch E, Yong VW, Xue M, J neuroinflammation, 2024）

三、临床转化与展望

图3. LXR激动剂的潜在不良反应与研究方向

（图源： Zhang R, Wuerch E, Yong VW, Xue M, J neuroinflammation, 2024）

尽管LXR激动剂在中枢神经系统疾病中的应用前景十分光明，其存在的潜在不良反应仍然限制了其临床转化。由于LXR激活能引起肝脏中SREBP1c、FAS、SCD1等脂质合成相关基因的表达增加，并通过提高IDOL表达减少肝脏对LDL的降解，可能会引起血脂异常及肝脂肪变等不良反应。在下一步的研究中，合成具有更强LXRβ亲和力的LXR激动剂，寻找天然的LXR激动剂，靶向调控LXR下游基因，以及开发针对CNS的给药方式，将是减少LXR激动剂不良反应，促进临床转化的重要步骤（图3）。

尽

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38627787/

第一作者 张锐毅（左）；通讯作者 V. Wee Yong 院士（中）、薛孟周 教授（右）

（照片提供自薛孟周团队）

第一作者简介：张锐毅，郑州大学/卡尔加里大学联合培养博士，研究方向为神经免疫与脑血管病。发表学术论文20余篇。邮箱：[e-mail]。

通讯作者及其研究兴趣简介：V. Wee Yong院士，是加拿大皇家科学院、健康科学院院士，卡尔加里大学教授。郑州大学特聘院士、河南省脑血管病转化医学院士工作站首席专家；任加拿大神经免疫学首席科学家，国际神经免疫协会主席，加拿大MS学会委员会主席以及七个国际期刊的编委。在 Nature, Nature Neurosci, Brain 等杂志发表了SCI论文400篇(其中300 篇为第一或通讯作者），SCI论文引次数超过30,000次。邮箱：[e-mail]。

通讯作者及其研究兴趣简介：薛孟周，加拿大曼尼托巴大学博士，博士生导师，享受国务院政府特殊津贴专家，国内一流人才（B）类，现为郑州大学学科特聘教授，河南省脑血管病重点学科主任，河南省神经病学特聘学科带头人，郑州大学第二附属医院特聘教授，脑血管病科主任，河南省脑血管病转化医学创新型科技团队带头人；主持河南省脑血管病重点学科、河南省脑出血脑损伤国际联合实验室、河南省脑血管病转化医学重点实验室、河南省脑血管病转化医学院士工作站、河南省神经病学杰出外籍科学家工作室，主持国家自然科学基金委面上项目、重点国际(地区)合作研究项目、国家重点研发计划。在Lancet Neurol, Brain等杂志发表学术论文200余篇，总引用次数6000余次。邮箱：[e-mail]。

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本文完