J Adv Res︱李玲孺/郑燕飞/孙文龙/宋新华团队应邀撰写天然产物经生物钟防治神经系统及代谢性疾病的研究综述

【经环路主题系列】技能培训班，详见文末

撰文︱李玲孺/郑燕飞/孙文龙/宋新华团队

责编︱王思珍

昼夜节律（Circadian rhythm），指生物体表现出与外界明暗循环相对应的生理活动节律，一般以24小时左右为周期维持生物体内部代谢稳态、能量消耗、细胞增殖和神经调节的稳定性。已有研究证实昼夜节律在几乎所有慢性疾病中都起着关键作用，包括代谢相关脂肪肝（MAFLD）、阿尔茨海默病（AD）和动脉粥样硬化。昼夜节律稳态可被肥胖、焦虑等病理条件破坏，而昼夜节律的破坏会反过来加速疾病的进展并导致恶性循环。尽管已经开发了各种干预措施来调节昼夜节律平衡，但由于依赖性强或明显的肝肾毒性，寻找更安全和更有效的治疗方法仍在继续。天然产物独特而复杂的结构表明其作用靶点广泛，这也包括CLOCK、BMAL1等在内的昼夜节律调节因子，这增强了它们对生物功能恢复产生有利影响的可能性。

近日，北京中医药大学国家体质与治未病研究中心李玲孺/郑燕飞团队以及山东理工大学生命与医药学院孙文龙/宋新华团队共同在期刊Journal of Advanced Research上受邀发表了题为“The circadian rhythm: A new target of natural products that can protect against diseases of the metabolic system, cardiovascular system, and nervous system”的最新综述文章。该综述探讨了昼夜节律作为代谢、心血管和中枢神经系统疾病的潜在治疗靶点的概念，并总结了包括白藜芦醇、原花青素、苹果多酚等一系列天然产物靶向昼夜节律减缓疾病进程的实例，为探索天然产物靶向昼夜节律的分子机制提供了参考，为人为干预昼夜节律恢复生物功能提供了可行的策略，并为代谢系统、心血管系统、神经系统等各种慢性疾病的治疗提供了新的方向和视角。

一、昼夜节律系统

哺乳动物的昼夜节律系统由中央时钟和外围时钟组成。中央时钟位于上视交叉核（SCN），负责感应外部光/暗周期信号和并发出激素等“信号”给外周时钟。在接收到来自中央时钟的“信号”后，外周时钟会进行有节奏的动作，例如，本质光敏视网膜神经节细胞接收暗周期信号并将信息直接发送到SCN；SCN随后发出信号，促使松果体分泌褪黑素。褪黑素进入全身外周时钟后，神经活动和其他活动受到抑制，DNA损伤和其他问题的修复加速，人体的“夜生活”开始。此外，中央时钟还可集成来自外围时钟的反馈信号。例如，脂肪组织分泌的瘦素和脂联素通过改变下丘脑中细胞内环腺苷酸5’-单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）通路的活性来调节全身能量状态，该通路进一步将代谢信号投射传递到SCN。总之，SCN依赖于激素等信号来同步外周时钟，还接收并整合来自外周时钟的反馈信号，以形成一个相互连接的大振荡器，驱动昼夜节律生理学。

哺乳动物中枢时钟和外周时钟的昼夜节律是由一组复杂的转录翻译反馈环（TTFL）驱动的。这个复杂的反馈回路涉及一系列的昼夜节律因子，包括CLOCK、BMAL1等。值得注意的是，这些因子不仅TTFL中起作用，它们中的相当一部分也转换到其他途径来调节细胞能量消耗、激素合成和其他生命活动。这种“切换”功能通常伴随着昼夜节律因子的消耗，昼夜节律因子水平由TTFL恢复。毫无疑问，这种“切换”过程几乎将细胞的所有重要活动都带到了这些TTFL中，使得整个生物体形成了一个相对稳定的振荡器。

二、天然产物通过对昼夜节律的影响对代谢系统疾病的保护作用

1.血糖异常

昼夜节律在调节动物体内葡萄糖代谢平衡方面发挥着重要作用。在体内，葡萄糖稳态由多种因素决定，如胰岛素和糖皮质激素，前者是葡萄糖转运蛋白载体，负责肝糖原的储存和分解，促进血液中葡萄糖的转化，后者减少葡萄糖从血液循环向组织的转运。中枢昼夜节律因子BMAL1通过转录、翻译和反馈调节来调节葡萄糖转运蛋白载体的表达节。在BMAL1敲除小鼠中，胰岛素的分泌也受到损害晶体可以与糖皮质激素受体相互作用。类似的研究也表明，昼夜节律因子Cry1可以阻断肝脏中AMP的活性，并调节肝脏糖异生相关基因的表达，从而减少肝脏中的葡萄糖合成。很明显，昼夜节律因子的稳定循环在维持生物体内葡萄糖代谢稳态中起着重要作用。靶向昼夜节律因子并进一步调节相应的激素或转运蛋白以恢复葡萄糖的代谢节律可能归因于包括金雀异黄酮枸杞多糖、罗非鱼胶原蛋白肽混合物TY001和石榴汁等某些天然产物的功效。

2.血脂异常

在肥胖患者中经常观察到显著的昼夜节律紊乱，包括外部睡眠/周周期异常和内部节律因素失衡。研究表明，参与脂质代谢的生物酶、转运蛋白和激素，如肾上腺素、胰岛素、瘦素和脂联素与昼夜节律因子的调节有关。例如，肥胖小鼠表现出CLOCK表达降低和瘦素敏感性降低。在BMAL1敲除小鼠中，甘油三酯在肝脏中的积聚被阻断。此外，昼夜节律因子Rev-erbα直接调节NFIL3的表达，NFIL3控制脂质代谢的昼夜节律，并调节肠道上皮细胞对脂质的吸收和输出。表没食子儿茶素没食子酸盐、辣椒素、菊苣酸、黄连素、川陈皮素、白藜芦醇、胡椒碱、葡萄籽原花青素提取物、苹果多酚、茶多酚、海参皂苷、燕麦膳食纤维、青钱柳水提取物、茯苓提取物以及黑姜提取物等均控制昼夜节律来调节脂质相关酶和激素的分泌，从而有效调节脂质代谢，防止脂质异常。

三、天然产物通过对昼夜节律的影响对心血管系统疾病的保护作用

1. 高血压：

血压也有一定的生理昼夜节律。人体内健康的血压节律往往表现为夜间低水平和白天高水平，即夜间低血压水平，并在清晨醒来前后迅速增加，这可能与激素水平的变化有关。肾素和醛固酮等激素水平可以影响血管功能，从而调节血压。在自发性高血压大鼠的肾上腺中，昼夜节律因子Cry1的表达期提前约4小时，并且昼夜节律因子Pers的振幅降低；这些变化与血浆肾素和醛固酮分泌节律的变化一致。另一项研究发现，BMAL1敲除小鼠保持持续的降压状态，其血压活动的节律完全丧失。此外，Per1敲除小鼠的血管细胞对高盐和皮质类固醇浓度等风险因素的敏感性增加，导致异常高血压。昼夜节律在血压调节中发挥着不可否认的作用，葛根素、异钩藤碱等天然产物是减缓高血压进展的有效选择。

2. 动脉粥状硬化：

动脉粥样硬化的脂质代谢和炎症过程表现出各自的活动节。昼夜节律因子表达受损可促进动脉粥样硬化。例如，动脉粥样硬化患者表现出血浆昼夜节律转录因子BMAL1的表达减少、血管炎症增加和氧化应激升高。这些作用的具体机制可能是BMAL1表达的下调促进p65磷酸化，从而进一步增强NF-κB信号传导，并提高人主动脉内皮细胞的氧化应激和炎症反应。有趣的是，昼夜节律因子Cry1的过表达逆转了这一过程，Cry1下调Toll受体表达，抑制NF-κB活性，并进一步降低IL-6和TNF-α等促炎因子的水平。此外，BMAL1可能通过其他途径参与动脉粥样硬化，例如通过影响PI3K/AKT途径影响能量供应和内皮功能。总之，动脉粥样硬化的过程与昼夜节律密切相关，改善昼夜节律可能是补骨脂查尔酮、芦笋提取物治疗动脉粥样硬化的新靶点。

四、天然产物通过对昼夜节律的影响对神经系统疾病的保护作用

1. 阿尔兹海默症（AD）

AD的特征是认知功能受损，可能源于神经炎症和致病性蛋白质聚集体，如神经元中的淀粉样蛋白β（Aβ）和tau蛋白。许多研究表明，AD过程和睡眠/觉醒周期紊乱密切相关，睡眠不足导致淀粉样蛋白β和tau蛋白水平增加及其聚集。此外，在昼夜节律分子水平上，AD患者表现出昼夜节律因子BMAL1、CLOCK和Cry1的异常表达。通过芦笋提取物、桃多糖、铁皮石斛多糖等天然产物实现AD患者睡眠和昼夜节律的恢复可能是早期干预延缓疾病进程的可行策略。

2. 抑郁症

现有证据表明，抑郁症与环境对昼夜节律的破坏（如轮班工作）之间存在相互作用。此外，焦虑行为表现出明显的昼夜节律模式，受睡眠/觉醒周期和昼夜节律振荡器的调节，并且这些行为在缺乏周期时钟基因的小鼠中升高。抑郁症患者通常表现出异常的昼夜节律，包括情绪不稳定、白天疲劳和睡眠剥夺。此外，内源性抑郁症患者表现出明显的“早上严重，晚上轻微”的节律，这种节律可能与昼夜节律因子Per3的异常表达有关。通过β胡萝卜素、橡树提取物、藏红花提取物、沉香水提取物纠正这些节律性障碍可能有助于开发新的抑郁症治疗策略。

五、结论与展望

到目前为止，对昼夜节律和生物健康状况的研究已经取得了一些进展。使用天然产物作为辅助治疗剂，对人类昼夜节律进行多靶向系统调节，可以在治疗各种慢性病患者方面产生更好的效果。然而，仍有许多问题有待解决。一方面，需要更多的实验数据来阐明相当多的天然产物的机制。因此，开发一种全面的研究方法，以捕捉天然产物调节昼夜节律以恢复生物功能的具体机制是非常重要的。此外，人类和实验动物的昼夜节律不同。当根据昼夜节律将天然产品引入应用程序或推荐饮食时，需要进行额外的评估，以确保其疗效和安全性。

此外，相关研究表明，肠道微生物群可能是调节某些天然产物昼夜节律的关键。在正常小鼠中，厚壁菌门和厌氧菌浆的丰度显示出明显的昼夜节律，厚壁杆菌门在进食期结束时达到峰值，厌氧菌浆在禁食期达到峰值。然而，当肠道微生物群结构的昼夜节律被破坏时，肠道微生物群代谢产物的昼夜节律就会重置。通过血液循环，肠道微生物群代谢产物进一步扰乱宿主近端和远端肠道器官的基因表达节奏，促进多种疾病的发展，如心血管疾病。因此，有理由相信肠道微生物群可能是某些天然产物调节整个生物体昼夜节律的关键。

尽

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.04.005

北京中医药大学李玲孺研究员、郑燕飞研究员和山东理工大学孙文龙教授、宋新华副教授为本文共同通讯作者，山东理工大学为本文第一完成单位；该研究综述相关的研究工作获得国家自然科学基金等基金的资助。

李玲孺 研究员（左）、郑燕飞 教授（右）

（照片提供自李玲孺团队）

通讯作者及其研究兴趣简介：李玲孺，研究员，博士生导师，博士后合作导师、岐黄临床导师。国家中医药管理局中医体质高水平重点学科后备带头人，北京中医药大学中医体质学后备学科带头人，教育部中药制药与新药开发关键技术工程中心PI，体质创新团队负责人。丰富完善“痰湿体质土壤论”，为代谢性疾病早防早治和异病同防（治）提供有效策略。主持课题13项，其中科技部重点研发课题1项，国自然4项，共同承担工程院重大咨询项目课题1项。以一作或通讯发表文章54篇，其中SCI 22篇，中科院1区top 3篇/2区top 2篇，Q1区12篇。主编或参编教材、著作10部，其中副主编4部，授权和受理国家发明专利3项、软著1项。参与起草指南/共识3项，获省部级奖励10项，其中一等奖3项。获抗击新冠疫情先进个人。兼任FRONT ENDOCRINOL客座编辑，J Tradit Chin Med Sci杂志青年编委，以及多个SCI杂志审稿人。入选北京市科技新星计划、中华中医药学会青托工程、北京中医药大学青科拔尖人才、国家级人才精准培育计划。国家中医药管理局第七批全国名老中医药专家王琦院士学术继承人。兼任国家中医药管理局“全国中医药创新骨干人才”科研导师，国家中医药发展“十四五”规划编制工作组成员，中医药振兴发展重大工程工作专班组成员，中华中医药学会中医体质分会常委，世界中医药联合会中医体质研究专业委员会常务理事等。

通讯作者及其研究兴趣简介：郑燕飞，医学博士，北京中医药大学教授，硕博士研究生导师。教育部“长江学者奖励计划”青年学者，澳门大学访问学者，师从中国工程院院士、国医大师王琦教授。现任北京中医药大学国家中医体质与治未病研究院书记，国家中医药传承创新团队《中医体质治未病传承创新团队》核心成员。兼任中国民族医药学会男科分会副会长、中华中医药学会中医体质分会副秘书长兼常务委员、中华中医药学会中医体质分会第五届委员会副秘书长、中华中医药学会青年委员会常务委员、世界中医药学会联合会过敏性疾病专业委员会副秘书长兼常务理事等。国家自然科学基金委通讯评审专家，教育部学位论文评审专家，《中华男科学》杂志编委，J Tradit Chin Med、PHARMACOL RES、eCAM 等杂志审稿专家等杂志审稿专家。主要研究方向：中医男科生殖与体质转化应用研究。主持并参与国家、省部级课题等20余项，其中主持国家自然基金课题2项、北京市自然基金课题1项，主持其他课题7项，以骨干参与科技部新冠肺炎应急专项1项、国自然重点2项。以一作或通信作者（含共同）发表学术论文46篇，其中SCI收录15篇，IF＞10分5篇（均为中科院1区），主编著作2部（含ESP教材1部），副主编3部，担任“十四五”规划教材《中医体质学》编委。获教育部科技进步二等奖等省部级奖项10项。授权国家发明专利16项。

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