Nature | TEDDY研究中早发1型糖尿病的肠道微生物组
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文章速递
作者为了研究肠道微生物对早发1型糖尿病的影响,收集了 783 个白人非西班牙裔儿童从出生 3 个月到临床终点 ( 发生胰岛自免疫或确诊为 T1D ) 共 10,913 粪便样品进行宏基因组测序,分析了肠道微生物的组成及其功能,并与早期喂养方式,抗生素使用情况,益生菌服用情况等生活经历进行关联分析。
结果表明在生命的早期,肠道微生物的组成和功能都是动态和高度个性化,并且一岁之前以三种双歧杆菌物种 ( B. longum, B. breve, B. bifidum ) 的其中一种或变形菌门为主导。肠道微生物组成和功能的变化与宿主的饮食改变息息相关。相对于健康儿童,T1D 患者的肠道微生物发酵和短链脂肪酸 ( SCFAs ) 相关的基因减少,但这些基因的减少与个体取样点地理位置的特定分类群并不一致,说明与 T1D 相关的微生物因子在分类学上具有分散性,但在功能上具有一致性。
关键字: Type 1 diabetes, metagenome, short-chain fatty acids
Title: The human gut microbiome in early-onset type 1 diabetes from the TEDDY study
DOI: 10.1038/s41586-018-0620-2
Journal: Nature [IF 40.137]
First Authors: Tommi Vatanen
Correspondence: Curtis Huttenhower, Ramnik J. Xavier
Affiliation: Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA
Published: 2018-10-24
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研究背景
① T1D 是一种针对胰岛 beta 细胞的自身免疫疾病,多发于儿童和青少年,其致病因素包括复杂的遗传因素,所处环境和肠道微生物等。
② 病毒感染和肠道微生物失调已确定为 T1D 潜在或促成因素。然而,用于预测胰岛自身免疫或 T1D 的微生物组成或及其功能尚未被鉴定。
③ TEDDY ( The Environmental Determinants of Diabetes in the Young ) 研究是由全球六个临床研究中心 ( 德国,瑞典,芬兰,美国 ( 华盛顿,科罗拉多,乔治亚 ) ) 合作的一个研究,希望能找出触发儿童患 T1D 的因素。官网:https://teddy.epi.usf.edu/teddy/index.htm
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研究结果
2.1 样品详情
783 个婴儿从 3 个月开始,每个月收集一次血液和粪便样品,一直到出现自免疫抗体或者 T1D 确诊,一共收集了 10,913 粪便样品。收集志愿者的表型信息,包括性别,生产方式,饮食情况,抗生素使用情况,益生菌服用情况,血液自免疫抗体情况等 ( 图 1.a ) 。
整个取样时间轴的 Alpha 多样性表明,在生命的早期,肠道的多样性较小,随着年龄的增长,个体内的微生物多样性增加 ( 图 1.b ) 。
图 1 来自 TEDDY T1D 队列, 1万多个纵向肠道宏基因组设计及其多样性 ( 来源:原文 Fig. 1 )
2.2 生命早期肠道微生物组的特征
婴儿出生后的第一年,不同个体肠道微生物的组成具有很强的异质性,这种异质性主要因为 Bifidobacterium 属的 3 个物种 ( B. longum, B. breve, B. bifidum ) 或者变形菌门丰度的不一致 ( 图 2.a ) 。
个体差异是微生物组成多样性的最大影响因素。收样年龄,地理位置,母乳喂养对肠道微生物组成也有很强的影响。
通过在低营养 + 单一碳源 ( Glucose,Galactose,Fucose,Lactose ) 的培养基中培养 Bifidobacterium 属的3 个物种 ( B. longum, B. breve, B. bifidum ),发现这 3 种菌在不同的营养来源的基质中生长速度和达到饱和的时间都不一致,说明肠道中可用的养分对微生物群落中的优势物种的确定起关键作用。
在生命早期,个体的微生物稳定性同样反映了个体内部的稳定性要高于个体间,并且随着年龄的增长,个体间的稳定性逐渐升高而个体内部的稳定性则逐渐下降 ( 图 2.b )。
抗生素对生命早期肠道微生物的稳定性影响非常大 ( 图 2.c ),但对alpha多样性的影响非常小,表明在未稳定的肠道微生物群落中,受到扰乱后会迅速恢复并继续肠道的发育过程。另外,服用抗生素后,大部分的 Bifidobacterium 丰度 ( 除了B. breve 和 B. longum ) 下降 ( 图 2.d ),鉴于 Bifidobacterium 在降解母乳成分起重要作用,作者建议婴儿在哺乳期慎用抗生素。
图 2 生命早期肠道微生物组的特征(来源:原文 Fig. 2)
2.3 生命早期肠道微生物的功能
早期肠道微生物的功能变化趋势和微生物的组成一致,但其稳定性比物种组成要高。
婴儿在 3 个月时期,肠道高丰度的酶主要来源于 Bifidobacterium,一些与牛奶发酵和碳源利用相关的酶,其变化的趋势和母乳喂养状态高度一致,例如L-乳酸脱氢酶 ( L-lactate dehydrogenase ) 和核糖激酶 ( Ribokinase ) 。
在 1 岁和 2 岁期间,富集的更多是无氧代谢的酶,这些酶主要来源于 Ruminococcus gnavus,R. bromii 和 Faecalibacterium prausnitzii,预示着此时婴儿的肠道微生物已经开始向成人肠道微生物组成的方向发育。与此一致的是,所有婴儿在 1 岁时已经开始摄入固体食物。而肠道微生物的功能也倾向于像成人那样适应多变的发酵能量来源,例如代谢纤维的转酮醇酶 ( transketolase ) 和糖酵解的磷酸果糖激酶 ( 6-phosphofructokinase ) 。
图 3 早期肠道微生物组酶含量的一致变化(来源:正文Fig. 3)
2.4 降解 HMO 相关的基因
人母乳低聚糖 ( HMO ) 在母乳中高丰度存在,新生儿自身机体无法消化。HMO 具有益生元的作用,可作为双歧杆菌的能量来源。双歧杆菌是 HMO 的主要降解菌,双歧杆菌中降解HMO 的相关基因在母乳喂养期间,在个体中普遍存在及其丰度较高,断奶后减少甚至消失。说明具有益生元功能的母乳是决定婴儿肠道微生物群组成的主要因素之一。
图 4 长双歧杆菌菌株以 HMO 基因含量为特征,且随母乳喂养状态分层 ( 来源:原文 Fig. 4 )
2.5 T1D 患者肠道微生物的变化
用于肠道微生物区分 T1D 和健康个体展现非常弱的信号 ( 图 5.a ),不同的地区存在不同的差异物种。除了在芬兰取样人群中 ( 图 5.b ) 出现单个胰岛抗体的人群中具有较高丰度的Ruminococcus gnavus 外,出现不同胰岛抗体个数的人群在肠道微生物组成上没有显著的差异。另外,研究发现在生命早期补充益生菌有益于保护胰岛的自免疫 ( 图 5.c,图 5.d ) 。在功能上,SCFAs 在健康群体中富集,结合以往的研究结果和动物实验,推测 SCFAs 具有预防 T1D 的作用。
图 5 T1D 患者和健康群体的差异 ( 来源:原文补充材料 Fig. 6 )
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讨论与总结
T1D 患者和健康群体的肠道微生物的差异非常小,这可能与 T1D 内型多样化 ( 发病的时间,血清转化的时间,抗体出现的个数,遗传风险等 ) ,时间信号弥散,取样地点的异质性,以及缺乏生命前两个月的粪便数据有关,未来的研究需要考虑这些可能的影响因素。
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M 菌说
首次发表这么大规模的宏基因组测序分析的文章,时间跨度长,收样时间点密集。虽然和 T1D 相关的微生物信号不强,但是肠道微生物的组成和功能与饮食的变化非常吻合。
参考文献
Vatanen T, Franzosa EA, Schwager R, et al. The human gut microbiome in early-onset type 1 diabetes from the TEDDY study[J]. Nature, 2018, 562(7728): 589
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封面图片源自NIH,正文图片源自原文。
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