结肠细胞代谢塑造肠道微生物群

Abstract

结肠微生物群的失衡可能是许多人类疾病的原因，但是维持其稳态的机制尚不清楚。最近的研究见解表明结肠细胞代谢起到控制开关的作用以调节群落稳态与失衡的变化。在稳态期间，结肠细胞代谢指向氧化磷酸化，导致高水平的上皮氧气消耗。上皮缺氧有助于维持专性厌氧细菌占主导位置的微生物群落，专性厌氧细菌可以通过将纤维转变为宿主能够吸收的发酵产物而提供益处。而改变结肠上皮代谢的疾病可以增加上皮的氧合作用，因此驱动兼性厌氧细菌的扩增，这是结肠中生态失调的标志。肠道病原体破坏结肠细胞代谢以逃避肠道微生物提供的生态位保护。通过代谢重编程恢复结肠细胞缺氧的逆向策略代表了一种新的有前景的治疗策略，用于在广泛的人类疾病中重新平衡结肠微生物群。

01

左图：在稳态期间，专性厌氧细菌将纤维转化为发酵产物（丁酸）以维持上皮高水平氧气消耗的代谢状态。这种分化的结肠细胞（C2）的代谢极化维持上皮的缺氧状态以限制扩散到肠腔的氧气（O₂）数量。

右图：终末分化的结肠细胞的代谢重定向倾向于低水平的氧气消耗，增加了从上皮表面产生的呼吸电子受体（O₂ 和 NO₃^-）的浓度，因此导致微生物群落从专性厌氧菌转变为兼性厌氧菌。

Tips

底部的色标度表示 O₂ 水平。

SC, stem cell：干细胞；

TA, undifferentiated transit amplifying cell：未分化的转运扩增细胞; 

C2, terminally differentiated C2-skewed colonocyte：终末分化的 C2 倾斜的结肠细胞; 

C1, terminally differentiated C1-skewed colonocyte：终末分化的 C1 倾斜的结肠细胞; 

GC, goblet cell：杯状细胞; 

NO, nitric oxide：一氧化氮。

02

A. 在稳态期间，专性厌氧菌将纤维转化为发酵产物如丁酸以维持分化结肠细胞 C2-倾斜的（C2-skewed）代谢状态。C2-倾斜结肠细胞的代谢特征是高水平的氧气消耗，这维持了上皮缺氧的状态（ < 1% 氧气）以限制氧气扩散至肠腔。底部的色标度表示氧气（O₂）的水平，在含氧正常的组织中氧气的水平在 3%-10%。

B. 抗生素疗法对肠道微生物群的破坏减少了微生物衍生的发酵产物，导致终末分化的结肠细胞发生代谢重定向转变为 C1 倾斜的（C1-skewed）代谢，其特征是高水平的乳酸释放，低水平的氧气消耗以及 iNOS 合成的升高（iNOS 是一种产生一氧化氮（NO）的酶）。肠腔中一氧化氮转变而来的硝酸盐（NO₃^-）和来自 C1-倾斜的结肠细胞产生的氧气一块提供电子受体以驱动兼性厌氧菌的扩增。

C. 上皮损伤激活上皮修复反应，包括释放 R-spondin 2 以刺激未分化的转运扩增细胞（TA）的细胞分裂。未分化的转运扩增细胞的过度分裂导致结肠隐窝增生和上皮氧合作用增加。在结肠隐窝增生期间，粘膜表面产生的硝酸盐和氧气驱动了兼性厌氧菌的扩增。

Tips

PM, pericryptal myofibroblast：腺周成纤维细胞。

03

A | B 细胞因子信号传导可以极化巨噬细胞代谢和功能，这是一个可逆的过程。

A. IL-4 和 IL-13 可以诱导 STAT6 信号传导驱动 PPAR-γ 依赖激活的线粒体的 β-氧化和伴随的 Nos2 基因抑制，刺激替代激活（alternatively activated）的 M2 巨噬细胞的极化。

B. 促炎症因子信号（如 IFN-g）可以改变宿主细胞代谢转向为无氧糖酵解（anaerobic glycolysis），刺激经典激活（classically activated）的 M1 巨噬细胞的极化。

C. 微生物群可以将纤维转变为发酵产物（如丁酸）。这些发酵产物通过诱导 PPAR-γ 依赖的线粒体 β 氧化的激活刺激稳态激活的 C2 结肠细胞的代谢极化，从而降低上皮的氧合作用。

D. 促炎症因子信号通过改变宿主代谢转向为无氧糖酵解刺激 C1 结肠细胞的代谢极化，从而增加上皮的氧合作用，导致上皮表面氧气的产生。在无氧糖酵解过程中产生的乳酸被释放到肠腔，而由 iNOS 产生的一氧化氮（NO）被转变为硝酸盐（NO₃^-）。

04

A. S. enterica （Salmonella，沙门氏菌属）利用毒力因子引发中性粒细胞跨上皮迁移，导致梭菌纲（Clostridia）物种减少，从而降低肠腔中短链脂肪酸（如丁酸）的浓度。随后的上皮代谢重编程增加了增加了氧气（O₂）和乳酸的生物利用度。炎症反应产生其他的电子受体，包括连四硫酸根（S₄O₆^2-）和硝酸根（NO₃^-）。这些宿主衍生的产物驱动了兼性厌氧病原体的扩增。

B. C. rodentium （Citrobacter，柠檬杆菌属）的毒力因子造成上皮损伤，从而引发上皮修复反应导致结肠隐窝增生。上皮氧合作用的增加通过需氧呼吸驱动 C. rodentium 扩增。

Tips

APC, antigen-presenting cell：抗原递呈细胞; 

PMN, neutrophil：中性粒细胞。

撰稿 |  Nonewood

责编 |  Shiqi

参考文献

Litvak Y, Byndloss M X, Bäumler A J. Colonocyte metabolism shapes the gut microbiota[J]. Science, 2018, 362(6418): eaat9076.

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