Microbiome | HMP 的十年 （超详解读）
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本研究描述了在 2007 – 2016 年间 NIH 资助的人类微生物组研究。并详细介绍了资助资金的分布和微生物研究的历程。
Keywords: NIH funding, Human Microbiome Project (HMP)
Title: A review of 10 years of human microbiome research activities at the US National Institutes of Health, Fiscal Years 2007 - 2016
DOI: 10.1016/j.jdermsci.2015.07.006
Journal: Microbiome [IF 9.133]
First Authors: NIH Human Microbiome Portfolio Analysis Team
Correspondence: NIH Human Microbiome Portfolio Analysis Team
Affiliation: NIH Human Microbiome Portfolio Analysis Team
Published: 2019-02-
研究背景
一些开创性的研究为微生物领域奠定了基础，并公示了 HMP 项目的发展，尤其是在21世纪初。
研究肠道微生物的新方法为我们理解肠道微生物在人类生物学中的作用做出了重大的贡献，例如在疾病等方面。另一个重要的进展则是认识到一些宿主疾病表型与肠道微生物群有关。
DNA 测序技术包括基于基因扩增测序分析的 16S rRNA 和最早被生态学家在 20 世纪 80 年代用于研究海洋和森林生态系统的微生物群落的全基因组鸟枪法测序。这些早期的宏基因组研究检查了胃肠道，发现了人类胃肠道微生物群中巨大的复杂性和编码代谢潜力。
研究报告
在 HMP 计划开始之前，美国国立卫生研究院（NIH）对人体微生物领域的支持是适度的。在 2007 财政年度，NIH 在这一领域启动了一项为期 10 年的 HMP 计划，从 2007 财年到 2010 财年的投入占 NIH 在这一领域全部资助资金的一半以上(图1)。
然而，个人的研究所和中心对微生物的研究支持发展迅速，并在 2011 财政年度超过了 HMP 对微生物研究的支持。
到 2012 财政年，NIH 在 HMP 之外对人类微生物研究的支持超过了 HMP 的年度投资，达到或超过了 1 亿美元/年。
过去的 10 年（2007 - 2016财政年），NIH 在这一研究领域提供了大约 8.8 亿美元的支持，超过了 HMP 在该项目上投资的 2.15 亿美元（图1）。
HMP 在项目的整个生命周期中支持了 65 名调查人员。随着 NIH 研究所和中心的数量和支持数量的增加，未参与 HMP 研究的总调查人员在这一领域显著增加，尤其是在 2012 财政年度到 2016 财政年度。
在 2012 财政年度，共有 157 名 HMP 之外的主要研究人员获得了来自 15 个 NIH 研究所和中心的微生物学相关奖项。这一总数包括个人调查人员，中心和培训津贴。
到 2016 财年，这些研究人员增加了一倍多，横跨了 21 个研究所和中心的 391 名研究人员。
在这 5 年中，研究人员总数为 1,049 名，平均 63% 的研究人员由独立的调查人员组成。而且，这些微生物研究支持的增加，大部分是发生在 NIH 的拨款没有增加甚至下降的时期，进一步显示了人们对这一领域研究兴趣的迅速增长。
图 1. Annual NIH investment in human microbiome research, FY2007–2016. NIH investment for extramural human microbiome research support depicted as annual sums of all microbiome projects included in NHMPAG portfolio analysis; data for FY2007–2012 period taken from earlier portfolio analyses. The annual sum of HMP program projects shown separately from the annual sum of all non-HMP supported projects. Over FY2007–2016, the HMP awards totaled $215M and all non-HMP awards totaled $880M
对 2012 – 2016 财年，美国国家卫生研究院支持的微生物组研究活动的更详细分析显示，该领域共获得 7.91 亿美元的资助，其中 6,300 万美元用于 HMP 项目（图2）。
在这段时间确认的非 HMP 基金为 7.28 亿美元，绝大多数（88%）的赠款资金支持是由个人研究者发起的（图2a），其余资金是由资助中心资助的微生物组研究活动（10%），一小部分是和微生物相关的培训（1%）和会议活动（1%）。
作为另一个点去比较，这些奖励中的大多数是对 NIH 综合项目公告的回应。这一趋势在整个五年期间都保持不变（图2b）。而且，由研究人员发起的微生物项目在数量上不断扩大，尤其是从2014财政年度开始。
这种快速的扩张表明，由 HMP 支持的临床、分析、计算资源和数据库被更大的研究群体所利用。
图 2. NIH human microbiome grant awards by award type, FY2012–2016. a Depicts the sum of all NIH microbiome grants over fiscal years 2012–2016, which totaled $728M. These awards were subdivided into the four award categories of individual investigator-initiated, center, training, and meeting grants. b Depicts annual trends in the number of individual investigator-initiated awards versus awards for all of the other award categories combined.
虽然组合分析中的许多个人研究都涉及微生物与多种疾病的关联，但并非所有的研究都聚焦在疾病上。事实上，在过去的 5 年里，这项研究的大量工作是研究微生物的生物学特性，或研究宿主/微生物群之间在健康方面相互作用的基本原则。2012 – 2016 财政年（7.28亿），大约总资助的 36%（2.62亿美元）用于研究微生物群落的基础生物学特征（图3），而总资助的 64%（4.66亿美元）用于研究微生物群落与各种疾病之间的关系（图4）。
在这些分析中，NIH Human Microbiome Portfolio Analysis Group（NHMPAG）将那些侧重于微生物基本特性或宿主/微生物相互作用的项目纳入了生物学重点七个主要领域之一。这七个领域包括
与宿主微生物定植相关的因素，
微生物群落水平的生理和代谢研究，
宿主免疫系统与共生菌群的相互作用，
微生物群落中微生物信号的研究，
调查微生物组或微生物群或宿主/微生物群相互作用
等一系列广泛的其他方面研究。
占比最大的（约33%）工作集中在与宿主微生物定植相关的因素上，其中 2.62 亿美元的投资用于微生物组的非疾病研究（图3）。然而，对这一主题的热度似乎在这 5 年期间下降了。从 2012 财政年约 55% 的资金到 2016 财年下降至 22%。
同时，对微生物群落生物学的其他“基本”问题的兴趣扩大了。这种对微生物信号传导和微生物组的其他生物学特性热度的增加，是由于高通量“组学”分析方法和新的实验方法可用性增加。
这一趋势也反映了该领域如何迅速地从微生物群落的特性研究扩展到对这些群落的功能研究。
图 3. Annual trends in projects on the basic biology of and host/microbe interactions within the human microbiome, FY2012–2016. Annual trends in non-disease focused microbiome projects depicted; the sum of these projects over fiscal years 2012–2016 was $262M. These projects have been subdivided into four broad topics which included studies of microbial colonization of the host, physiology, and metabolism of microbial members of the microbiome, host immune system interactions with microbes, and microbial signaling between members of the microbiome and between host and microbe. Projects that focused on three additional broad topics of microbial properties were combined and depicted under “Other properties”
NHMPAG 使用 WHO ICD - 10 对这些微生物项目中正在研究的疾病进行分类。在2012 - 2016财政年度，在 ICD - 10 疾病分类的 6 种分类中，包含了大量关于微生物组与各种疾病之间关系的研究（图4a）。在2012 - 2016财年，6 个分类约占总比例的 82%，这些均用于疾病相关的微生物群落研究，包括
A00-B99 传染病和寄生虫疾病，
K00 - K95 消化系统疾病，
C00 - D49 肿瘤，
J00 - J99 呼吸道疾病，
N00 - N99 泌尿生殖系统疾病，
E00 - E89 内分泌，营养和代谢类疾病。
其余 18% 用于支持另外 17 种 ICD - 10 疾病分类的微生物研究。
在这五个财政年度中，上述六种主要的 ICD - 10 疾病分类中对微生物组研究的支持比例相对稳定（图4b）。然而，从 2012 – 2016 财政年，另外 17 种 ICD - 10 疾病分类的微生物研究有了极大的改变。证据表明，支持这些疾病分类的研究增加了 7 倍。
这种趋势表明微生物角色兴趣的增加快速扩张，无论是作为疾病的指示物、先证者、因果因素，还是疾病恶化，在越来越多的疾病分类中都是如此。
图 4. NIH projects on the role of the microbiome in specific diseases, FY2012–2016. a Depicts the sum of all disease-focused microbiome projects over fiscal years 2012–2016, which totaled $466M. These projects have been subdivided into six major ICD-10 chapter-level disease categories which included A00-B99 infectious/parasitic diseases, K00-K95 digestive diseases, C00-D49 neoplasms, J00-J99 respiratory diseases, N00-N99 genitourinary diseases, and E00-E89 endocrine/metabolic diseases. Projects that focused on 17 additional ICD-10 chapter disease categories were summed as “Other.” b Depicts annual trends in these disease-focused microbiome projects
一般来说，NIH 的大多数研究都是用人类群体或动物模型或两者的组合进行的。
在过去的 2012 – 2016 财年，在总资金（7.28亿美元）中，超过一半（3.76亿美元）的投资是用于利用人类群体去研究微生物的项目（图5）。
这项工作约四分之三（2.9亿美元）的资金集中在对四个主要身体区域之一的微生物群落进行研究，分别是胃肠道、泌尿生殖道(主要是阴道)、口腔和肺部，其中胃肠道微生物群的研究约占总数的 40%。
另外 14% 的资金用于同时对人体多个身体区域进行研究，通常是将胃肠道与其他一两个身体部位结合起来进行研究。几乎所有这些胃肠道研究都依赖于粪便作为肠道微生物样本。
大约 3% 的资金投入到皮肤微生物组的研究中，另外 3% 投入到人体鼻腔微生物组的研究中。其余的资金（3%）用于支持其他六个身体区域或组织的微生物组研究，包括血液，心血管系统，中枢神经系统，耳朵，眼睛和肝脏。
图 5. Body regions investigated in microbiome projects with human cohorts, FY2012–2016. This figure depicts human cohort studies of the microbiome, which totaled $376M over fiscal years 2012–2016. Six major body regions were investigated in these studies with human cohorts, and included gastrointestinal tract, urogenital tract, lung, oral, nares, and skin. Some cohort studies included the simultaneous study of multiple body regions and were noted as “Multiple body regions.” Those studies which focused on six additional body regions or tissues (blood, ear, eye, liver, cardiovascular system, central nervous system) were combined into ‘Other’
在这 5 年期间，超过总资金 75% 的（7.28亿美元）资金用于支持侧重于微生物群落中更大社区相互作用的研究，不管研究是否聚焦在疾病上（图6a）。其中约 15% 的活动集中于研究微生物群落中的特定微生物，要么是因为共生微生物似乎与某种特定疾病有关，要么因为特定的微生物可以作为微生物群落中共生的微生物模型。剩下的 9% 集中在生物膜或微生物产品的研究上。
无论研究是否聚焦在疾病上，在这 5 年期间，超过半数的总资金（7.28亿美元）用于专门针对微生物组细菌成员的研究，或研究细菌群落组成与宿主健康状况的关系，在更大的细菌群落中研究特定的细菌种类，或者研究一种特殊的共生细菌（图6b）。
另外 40% 的支持集中在微生物组的多个成员上，他们研究了不同特定细菌成员之间的相互作用，有时候是研究细菌与真菌或细菌与病毒的相互作用。这些研究中有一小部分（1%）主要关注微生物组的病毒或噬菌体成分，一小部分（2%）主要关注其他微生物特征，例如真菌、古菌或微生物产品。
图 6. Microbial features investigated in the microbiome projects, FY2012–2016. a Depicts the general microbial properties investigated in the projects, which were subdivided into three broad categories of larger microbial community interactions, specific microbe-microbe interactions in the microbial community and other microbiome properties (i.e., microbe-microbe interactions, biofilms, microbial products). b Depicts the specific microbial member(s) of the microbiome and/or microbial products which were the primary focus of the projects. The four specific categories included bacteria, bacteriophage or eukaryotic virus, interactions between multiple members in the microbiome, and other microbes (i.e., archaea or fungi) and/or specific microbial products. Some projects did not specify a particular microbe in the study
在这 5 年中的这些项目中，单独使用了 16S rRNA 基因序列分析或结合免疫测量或多组学测量的资金占了很大一部分比例(大约 62% 或 4.52 亿美元)（图7）。另外 13% 的支持资金用于单独收集多组学数据或结合免疫测量的项目。一小部分（6%）用于使用计算方法的项目。其余的支持资金（19%）用于对其他微生物或微生物群落特性的各种分析。
在这 5 年期间，这些项目收集的多组学数据显著增加，投资额从 2012 财年到 2016 财年增长了 7 倍（图7）。在微生物项目中收集的测量数据的多样性和复杂性的扩大，表明了对更大研究社区可用的多组学技术和计算工具的增长。它还表明，在相对较短的时间内，从分析微生物群落组成到包含微生物群落功能特性在内的研究重点有所扩大。
图 7. Annual trends in the types of microbiome and related data collected in projects, FY2012–2016. This figure depicts trends in the primary microbiome and related data collected in these projects. These data have been categorized into one of six main types and include data from 16S rRNA gene sequence analysis, data from 16S analysis combined with data from immunological analyses, data from 16S analysis combined with data from microbiome multiomic (e.g., transcriptomic, proteomic, metabolomic) analyses, data from microbiome multiomic analyses alone, and data from microbiome multiomic analyses combined with data from immunological analyses. Computational data included modeling outputs, and data from computational or statistical analyses of pre-existing data. All other data types were combined into “All other measurements”
值得注意的是，在这 5 年期间的全部支持中，有相当一部分（大约 26%，1.88 亿）用于开发具体的方法、工具或产品（图8）。这些项目包括开发新的计算或统计工具或流程（41%），其中超过一半是用于微生物代谢通路预测或用于分析微生物群落组成的序列数据分析（图8a）。
在 1.88 亿美元的总额中，还有 29% 用于微生物研究的 in vivo （47%）, in vitro （37%）, 或 ex vivo （16%) 实验工具的开发（图8b）。
最后，占比类似的金额（1.88 亿美元中的 31%）用于开发基于微生物的设备或疫苗（图8c）。这些中的大多数（84%）用于开发治疗产品，诸如基于微生物的活的生物产品（例如，益生菌）、益生产品和膳食补充剂等用于在将来特定条件下或紊乱或基于微生物的新的抗生素的测试或治疗。大约 10% 用于开发诊断产品，这些产品用于分析在疾病中基于微生物的生物标志物或用于分析微生物的代谢产物。这些研究的剩余部分是用于开发分析设备或其他微生物产品或设备。一些项目开发了针对机会性病原体的微生物学疫苗。
图 8. Technology development in the microbiome projects, FY2012–2016. This figure depicts the three main technology categories of computational/ statistical tools, experimental tools and products/devices developed in the microbiome projects, which summed $188M over fiscal years 2012–2016. a Depicts computational/statistical tool development further subdivided into methods for microbial community composition analysis, microbial and microbial community metabolic pathway/network analysis and database development. Other computational analyses were combined under “Other.” b Depicts experimental tool development further subdivided into ex vivo, in vivo or in vitro tools. c Depicts product/device development further subdivided into therapeutic, diagnostic or other products/devices
M菌 · 笔记
系统总结了2007 - 2016年间 NIH 资助的人类微生物组研究
参考文献
NIH Human Microbiome Portfolio Analysis Team lita. proctor@ nih. gov Lita Proctor Jonathan LoTempio Aron Marquitz Phil Daschner Dan Xi Roberto Flores Liliana Brown Ryan Ranallo Padma Maruvada Karen Regan R. Dwayne Lunsford Michael Reddy Lis Caler. A review of 10 years of human microbiome research activities at the US National Institutes of Health, Fiscal Years 2007-2016[J]. Microbiome, 2019, 7: 1-19.
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撰稿 | XueFeng 责编 | NSC
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