肺内多发结节的高分辨率CT鉴别诊断流程
对肺内多发结节的评估是临床医师面临的重要挑战。需要考虑的鉴别诊断较多，包括一系列良性和恶性病变，致使临床处理更加困难。随着高分辨率CT(HRCT)扫描技术的引入，有能力对弥漫性多结节病变的特点进行评估，已成为基本的诊断程序。本研究旨在采用HRCT扫描识别技术开发一套鉴别多结节肺实质病的诊断流程。
缩略语
为本文论述需要，对多发结节疾病进行定义。多发结节疾病是指在常规CT扫描中存在不易计数的肺 内结节，这些结节大多数直径＜1cm。虽然转移性疾病是肺内多发结节最常见原因，但是这一定义明显包括一系列良性和恶性肺部疾病。我们认为结合基于高分辨率(HR)CT特征性扫描征象的详细诊断流 程[1]和临床表现，可为大多数弥漫性肺内结节患者 提供特异性诊断或明显减少鉴别诊断的数量。
流程概述
CT扫描由于能够在横断面上评价肺实质结构并消除密度融合的影响，能详尽提供评价肺结节的独特机会[2]。首先，其可评价结节的解剖分布；其次， 其可评价结节的形态[3～5]。
解剖学分布
考虑如下分布特点：弥漫与局灶或成簇分布；中心(支气管血管周围)与外周(胸膜下或裂周)分布；上叶与下叶分布。最重要的是，亦根据结节与次级小叶的解剖关系特征分为小叶中心结节和主要 累及小叶周围包括小叶间隔的结节[3～5](图1)。
例如，结节病等主要位于或邻近淋巴管的疾病多分布于淋巴管密集区域，主要分布在胸膜或叶间 胸膜表面、小叶间隔和支气管血管周围的轴心间质(图2)。
而对于血行播散的病变，如粟粒性感染或血 行性转移，其结节多随机分布于次级肺小叶，在肺底部最为密集(图3)。
上述结节分布特点明显不同于 吸入因素引起的肺结节，如支气管播散的感染或过敏性肺炎(HP)，该类疾病的结节主要分布在小叶中心，远离小叶周边部(图4、5)。
形态学特征
如下评价结节的形态学特征：大小一致或不一；边缘锐利或模糊 [6～8]；密度实性或非实性的(所谓磨玻璃样)(图5)[5]；或存在所谓的树芽征表现(图4)[9] 。并且结节可出现钙化如真菌病，或出现空腔如细菌性栓塞、转移性疾病或朗格罕组织细胞增多症(LCH)[10]。应强调的是，HRCT扫描成像能更好地评估许多结节的特征。多排CT扫描的引入，有可能常规前瞻性地重建全肺单一呼吸相的薄层和厚层 扫描，前提是使用薄层准入技术可获得最初的数据。这一方法使高清晰多平面重建技术在分析肺内 结节方面更具价值[11]。
肺内多发结节的HRCT诊断
流程：分步法
根据CT扫描结果，首先依据胸膜或裂周有无结节(图6)分为两大类：胸膜或裂周有结节(组1)与胸 膜或裂周无结节(组2)。
步骤1
组1：主要见于淋巴管周围结节或随机分布的结节，构成诊断流程的一个独立分支(图6)。原因为 更多淋巴管主要位于小叶间隔、胸膜下区域包括沿叶间胸膜分布。
图6 多发结节疾病的HRCT鉴别诊断流程
CWP为石棉工人肺，MAI为胞内鸟型分枝杆菌，MTB为结核分支杆菌，PMF为进行性块状纤维化。
步骤2
进一步鉴别是随机分布的结节还是淋巴管周围的结节。明确这些结节是否为弥漫性或片状或簇状分 布，特别注意是否存在轴心间质受累，其主要分布在近肺门的支气管血管束 [12]。
步骤3
如结节成簇地沿胸膜下或支气管血管束分布为淋巴管周围分布的结节(图2)。这类结节主要见于结节病(图7、8)[2,13,14]。进一步提示诊断的是这类结节通常边界欠清，直径仅数毫米。这些成簇的结节多粗质，当数量众多时在胸片上可显示边界不清结节 或肿块影(所谓的肺泡结节)。当聚集时可能类似于进行性块状纤维化。其他辅助发现包括：主要上叶分 布、细支气管阻塞引起的局灶气体潴留、弥漫性淋巴结肿大、钙化。同样，钙化性结节可能发生于疾病晚期阶段。
结节病最重要的鉴别诊断为矽肺和煤工尘肺[15,16]。在这两种职业性疾病中，淋巴管周围结节为其主要病变，典型者中、上肺野受累。虽然这些表现与 结节病类似，但根据职业暴露史通常较易鉴别诊断[15]。其他需鉴别诊断的疾病还有含铁血黄素沉着症这一罕见的职业性肺病，其可能也有类似结节病的临床表现[17]。
虽然癌性淋巴管炎可引起淋巴管周围结节，实际上CT扫描的特征为明显小叶间隔增厚，通常非对称性累及下叶，伴淋巴结肿大和胸腔积液[18]。结节往往边界清楚，通常伴随明确的供养血管，表明其血管起源。癌性淋巴管炎很少与结节病表现相似。
步骤4
如果证实结节是弥漫性而非簇状分布，认为其为随机分布(图6)。真正随机分布的定义为结节不仅 沿胸膜和叶间胸膜表面分布，而且沿支气管血管轴心间质分布。与主要沿淋巴管周围分布不同的是，当弥漫性分布于整个肺野时往往随机分布的结节数量更多。
这一结节分类最常见于血行性转移疾病[19]。不同于结节病的结节，转移性结节往往较光滑，边界清楚(图9、10) [8]，然而形态学表现变化较多。在一项比较肺转移灶HRCT所见与尸检结果的研究 [20]中，大多数结节边界清楚(见于38%病例)，而边界清楚但形态不规则结节、边界不清的光滑结节、边界不清形态欠规则结节则分别占16%、16%和30%。虽然结节大小从数毫米到>1cm，但通常大小较一致。典型者以肺底分布为主，主要因为优势血流流向肺底部。单个结节可能有供养血管，与其血源起源相一致。HRCT中约75%病例可见结节与邻近肺血管之间存在联系(如肿块－血管征)[21]。结节影可出现空腔或晕样磨玻璃样衰减区，见于血行性转移性肿瘤如绒毛膜癌 [22]。淋巴管来源的结节特征也存在，与这一疾病同样可出现的血源起源相一致 [19]。
值得注意的是，恶性疾病作为肺内多发结节影病因的比例各家报道不一，从10%至一些外科机构 报道的58%[23]。133例明确恶性肿瘤患者因肺内多发 结节影行电视辅助胸腔镜检查，64%证明存在至少1个恶性结节 [24]。许多恶性疾病可表现为粟粒样结节，使鉴别诊断更加困难。这些恶性疾病包括肿瘤，如肾细胞癌、头颈部肿瘤和睾丸肿瘤，因其主要静脉回流至肺部播散结节 [25]。
鉴别诊断包括引起随机分布结节的许多其他疾病，最重要的是粟粒样感染(图11) [26,27]。实际上，不可能仅通过影像学表现鉴别诊断粟粒样感染与粟粒 样肿瘤，通常需进一步密切联系临床病史以鉴别诊断。粟粒样转移通常由于甲状腺癌、肾癌、黑色素瘤和其他肿瘤引起，而在成年人中更多转移可见于腺癌，典型者来源于肺、乳房或胃肠道 [19,28]。较少见的是，弥漫性结节可见于细菌性栓塞、侵袭性真菌感染和肺血管炎患者[29]。这些疾病通常导致 空腔结节，存在明显的晕样磨玻璃衰减[22]，亦存在 机化性肺炎患者中[30]。尽管这些疾病与通常的转移性疾病有相似之处，应该强调的是在这些疾病中结节的数量并未“多得不计其数”，通过密切结合临床表现以辅助鉴别诊断。
步骤5
组2：与组1的结节分布特点不同，胸膜下及叶间胸膜无或极少结节的病例见于小叶中心分布的结节[4]。这些结节主要累及小叶中心细支气管和(或)伴 行的肺动脉分支。解剖学上这些结构在周围逐渐变细，在离胸膜面或小叶间隔面5～10mm处终止， 最终使胸膜或叶间胸膜表面不受累(图6)。这些结节通常分为下列两大类：树芽 征；无定形的磨玻璃样结节影。
步骤6
当结节主要分布于小叶中心，进一步评估其是否存在树芽征。树芽征是指存在小叶中心微结节样 分支结构，终止于远离胸膜或叶间胸膜表面数毫米处(图12) [31]。
树芽征几乎均因阻塞性(如吸入性)分泌物滞留于小叶中心细支气管，引起与CT扫描面平行的分支样 结构[9,32,33]。正常细支气管，直径＜1mm，壁 厚＜0.1mm，在HRCT扫描中不可见[34]。阻塞性分 泌物的存在引起细支气管扩张且密度增加，使其直接可见。许多病例中同时存在支气管扩张并不令人 吃惊。在细支气管疾病中另一常见发现为所谓的马赛克样衰减 [33]。这些病例中细支气管阻塞导致气体潴留，通气差肺的单位反射性血管收缩引起缺氧和 气体潴留。这些变化致使受影响肺组织低衰减和血液重新分布于正常组织。衰减低的肺组织被高衰减、过度通气肺组织包绕，导致异源性马赛克样衰减。
虽然这类患者中典型的是经支气管播散的结核，实际上树芽征见于任何感染性细支气管炎，包括结 核分支杆菌、胞内鸟型分枝杆菌、细菌、病毒、真菌感染和过敏性支气管肺霉菌病，亦常见于AIDS 反复支气管感染患者[35]。鉴别诊断包括滤泡细支气管炎，特征为存在增生性淋巴滤泡和沿支气管血管束排列的生发中心 [36]。
通常感染性细支气管炎导致树芽征成簇分布。当广泛分布较弥漫时，鉴别诊断包括“亚洲泛细支 气管炎”[37,38]。这一疾病好发于日本、中国和韩国人群，显示基因遗传特性，通常伴发慢性鼻窦炎。弥漫性树芽征常见于囊性肺纤维化和病毒性细支气管 炎。
不应过分强调的是大多数病例树芽征均提示存在细支气管感染。虽然在肺血管肿瘤栓塞患者中有树芽征描述[39]，但我们的经验提示这一情况是极其罕 见的。在对141例气道疾病患者诸如闭塞性细支气管炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎、HP、呼吸 性细支气管炎(RB)、肺炎等回顾性研究[9]发现，树 芽征与肺炎和(或)支气管扩张的相关性仅分别为17%和25%。虽然并没有致病因子与泛细支气管炎相关 联，有趣的是大多数患者对于小剂量红霉素治疗有反应，至少在治疗初期 [38,40]。有些作者[41]认为大环内酯类治疗有效源自其抑制促炎细胞因子释放和气道上皮细胞分泌黏液和水分。
步骤7
那些存在小叶中心结节而缺乏树芽征表现者构成CT扫描诊断流程的最后一部分(图6)。这一类结节 可见于许多疾病或主要位于次级肺小叶的小叶中心部位的各种疾病，包括主要影响小叶中心细支气管的疾病和支气管周围或血管周围起源的疾病[2,4,5]。
通常这组疾病导致弥漫分布、边界欠清的磨玻璃样结节影，主要为支气管周围分布，典型例子为 亚急性HP(图13)[42,43]。通常首先在CT扫描基础上， 再联合暴露史、流感样临床症状、获得特异性血清抗体、BALF中淋巴细胞和中性粒细胞数量增加、 当可行时患者从环境刺激物中脱离临床症状明显改善等进行诊断 [44]。
鉴别诊断包括许多重要疾病，最重要的如RB、淋巴细胞间质性肺炎(LIP)和LCH。RB/RB-间质性肺病(ILD)是一种与吸烟有关的疾病，可引起边界不清的小叶中心结节影 [45,46]。典型RB的磨玻璃样结节影数量远少于亚急性HP，病变通常以上叶明显受累 为主。RB- ILD为广泛的磨玻璃样衰减和网状不透亮区，这些改变不见于亚急性HP [45,46]。
弥漫性小叶中心结节影患者鉴别诊断中还包括细支气管淋巴管相关疾病，有黏膜相关淋巴组织淋巴 瘤(maltomas)和LIP。LIP常见于潜在免疫异常患者，尤其是Sj 鰃ren综合征和AIDS患者，组织病理学特征为弥漫支气管相关淋巴组织增生，导致气道周围弥漫性多克隆淋巴细胞浸润并扩展至肺间质[47,48]。如Johkoh等[48]报道，在22例LIP患者中，86%可见胸膜下结节，表明胸膜下淋巴管可能受累，而100%可见边界不清小叶中心结节影。其他影像学特征包括存在支气管血管束增厚，特别是存 在随机分布的薄壁囊腔[47]。边界不清小叶中心结节 影可见于LCH病程早期[49,50]，然而其主要特征为形 态怪异，薄壁囊腔，空腔性结节远离肺底部[51]。
结论
许多不同肺实质疾病表现为特征性肺内多发结节影。基于HRCT扫描结果，采用解剖分布和形态特 征描述结节特点虽不够精确，但可能有助于简化鉴别诊断。最重要的是，诊断流程的应用有助于标准化临床鉴别诊断的程序。Gruden等[4]报道4名有经验 的胸部影像学家独立对58例弥漫性肺内结节患者的HRCT扫描结果进行评价。要求观察者对每一病例的 结节进行分类，分为下列4种可能的解剖分布或种类：淋巴管周围结节、随机分布的结节、小气道结节(如主要异常为树芽征)和小叶中心结节。4位观察者结论一致的可见于79%的病例，4位观察者中3位结论一致的可见于另17%的病例。观察者对58例 232个结节中218个(94%)的判断是正确的(通过随后的组织病理或临床相关性证实)。这些数据表明本文 中详细阐述的流程对于弥漫性肺内结节影分类提供了可重复性的方法。
值得注意的是，在某些患者中HRCT扫描结果特别是与临床紧密相结合时，其特征是明显的，可避免进行肺活检。HRCT扫描中存在典型结节病表现和无需活检加以证实的亚急性HP均属于此类。有明确吸烟史患者，CT扫描发现分散、微小、边界不清的小叶中心分布的上叶结节影提示临床诊断RB， 可避免更多侵袭性诊断方法。而发现分散的小叶中心结节影伴形态怪异囊腔、主要累及上叶、远离肺 底部的病灶是LCH特征。同样，在特定临床表现基础上发现特征性的树芽征需考虑小气道－细支气管感 染。表现为弥漫、边界不清的小叶中心结节影而临床缺乏明确的抗原暴露史，感染或吸烟史者通常需开胸肺活检以明确诊断。由于可能的病因极其广泛，HRCT诊断流程被认为是临床评价此类患者的重 要方法，即使不是最根本的方法。
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