一个伟大靶点的“落难”

吴妮 韦晓宁 | 撰文

高翼 | 编辑

7月末，宜明昂科创始人田文志正在为公司做上市前的准备，大洋彼岸传来吉利德停止CD47抗体+阿扎胞苷联合治疗高危MDS的三期临床的消息。

自从耗资49亿美元收购CD47先驱Forty Seven后，吉利德成为CD47的风向标。吉利德的退败让“CD47治疗药物扛不过三期”的疑虑甚嚣尘上。这对在CD47上重资产投入的宜明昂科来说无疑是个大的黑天鹅。

祸不单行，吉利德发布公告后，8月，ALX Oncology宣布终止两项SIRPα-Fc融合蛋白evorpacept管线的临床研究。

宜明昂科的股东一时间陷入焦虑。今年港股的走势本就不甚乐观，如今外部的预期不及之下，投资人的问询电话让田文志应接不暇。接待得多了，他索性做了一份分析CD47靶向药物的PPT，把对于吉利德CD47抗体研发失败的分析跟投资人讲个明白，还在媒体采访和朋友圈分享了自己的观点。

宜明昂科最终顶住了外界的压力，9月5日，在港交所上市首日收涨4.95%，这在今年超三分之一H股新股首日破发的情况下实属难得。

但上市不是biotech的终点，摆在宜明昂科面前的还有临床三期这一难过的关。

围绕CD47这一曾经的明星靶点，和宜明昂科同行的国内biotech，一只手都数的过来，比如同样没进入三期的康方生物，与艾伯维分手的天境生物。目前尚不能明确CD47治疗药物的成败，海内外许多布局CD47研发的企业已经悄然退场，投资人也避之不及。

依然有很多人对CD47的成药性深信不疑，只是如今，再没人敢说“CD47将成为下一个PD-1”。

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未知靶点的赌局

探索未验证靶点犹如上了赌局，失败者愿赌服输，怯场者自动退出。赢家的出现是整个靶点赛道的幸事。

就像在吉利德、Secura Bio、TG Therapeutics、拜耳研发的PI3K抑制剂相继撤销了相关适应症的临床应用或上市申请后，诺华Alpelisib成为首款获批的PI3Ka抑制剂，消散了笼罩PI3Ka的阴霾。

但新药研发的“九死一生”如果不经历在自己身上，很难被理解。在现实里大多数情况是对一个新靶点的赌局很少有一个赢家。大家都在渺茫的希望里仍旧艰难的探索着。

比如，安进研发的sotorasib曾打破KRAS靶点不成药魔咒，以加速批准路径，获批用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。业界期待这款药能够在美国FDA肿瘤学药物咨询委员会（ODAC）会议上从加速批准转为完全批准，但最终10:2的投票结果被否。

但创新药的开发对于未知靶点的探索是永远不会停下。

“人体有20000-25000个基因，在各种细胞表面上可成药的靶点只有4%-6%，（其他靶点的开发只能用基因治疗或者小RNA的手段来实现）全世界的药物研发者都扎堆在这里。” 原嘉和生物总裁周新华说。

CD47的治疗药物还看不到结局。但相比PD-1这种机制简单、路径清晰的靶点，CD47从开局就是确定性较低的。

靶向CD47的药物最终目标是要激活巨噬细胞。想要充分激活巨噬细胞，不仅要阻断CD47靶点与对应配体SIRPα的相互作用，解除巨噬细胞的‘别吃我’信号。还要让IgG1的Fc端与巨噬细胞膜表面的FcγR受体结合，给巨噬细胞提供另一个‘吃我’信号，两个信号缺一不可。

此外由于靶点特殊性，CD47也在很多正常细胞中表达，包括正常红细胞、衰老红细胞和血小板，只不过表达的水平相对比肿瘤细胞要低一些。药物和红细胞的结合略微强一点，就会出现严重的副作用。

不过，经过这么多年在CD47赛道摸爬滚打，药企在临床中早期的数据里还是看到了一些希望。

现在CD47赛道布局者的难题是，如何在后期临床里重现小样本量的“优异结果”。据统计，从最早的课题评估开始，到进入临床一期的过程中，创新药的成功率虽然很低，但也仍大概有17%。而从临床一期到上市阶段，创新药的成功率会减少到7%以下。

周新华在看分子方面有自己的信念、他相信运气是药物研发中重要的部分。“在临床实验过程中，当药物分子进入人体内，包括病人体内时, 人类自己并不知道人体组织器官与药物之间的细节反应，或者有哪些未知的反应。即便产生有效的临床反应，还要有统计学意义，同时有效剂量要远远小于安全性(毒性)剂量。而且，这个统计学意义的3期临床结果还要战胜现有的标准治疗方案，才能获批上市。做药需要天时地利人和，天是七，地是二，人是一。”

跟风的人或许最依赖运气，“现在开发抗体药的技术门槛是很低的，无论是单抗、双抗、多抗，企业之间在技术能力上的差距不大。最关键的障碍就在于是否对靶点有深入了解，并在了解的基础上，规避风险、提高分子的疗效。

但如果仅仅是跟风，别人失败，跟风的人也就失败了。”田文志说，“坦率讲我没有拼运气的想法，但临床试验的结果的确会有运气的成分。运气实际上与药物分子背后的科学逻辑是相辅相成的。”

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毒性与诱惑

田文志与CD47的缘分源于2009年底，斯坦大学Irving Weissman教授发表了一篇关于CD47的文章。“Irving Weissman教授发现CD47高表达的癌症患者生存率很差，CD47低表达的患者生存率就比较好，揭示了CD47靶点和肿瘤的对应关系，让我看到CD47开发为泛癌药的潜力。”

田文志所在的ImClone公司给他提供了一个不错的研究机会，“ImClone把研发部门划分成几个研发小组，每个小组各自通过各种途径发现有开发价值的靶点。我们小组选中了CD47靶点、Flt3靶点等几个靶点，然后给科学委员会提交了一份开发方案。”

通过科学委员的评估后，田文志开启了对CD47靶向药物的研究。“我们做了将近一年的时间，完成临床前动物体内药效研究以及其他生物学活性研究等概念验证。”

只可惜这个管线生不逢时，处于Imclone被礼来并购的过渡期，最终在项目调整过程中被牺牲掉。

第一批推向临床的CD47单抗都成了先烈。如arch oncdogy公司的ti-061、新基公司的cc-90002，在临床I期均由于严重的血液不良反应而被迫终止开发。

最后Irving Weissman教授自己创办的Forty Seven公司首次打破临床I期魔咒。在2019年的美国血液学会（ASH）年会上，Forty Seven宣布其靶向CD47单抗magrolimab，与azacitidine组成的联合疗法，在治疗骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者的1b期试验中，表现出优于azacitidine单药疗法的治疗效果。

这个时候，田文志已经回国创立宜明昂科，延续对CD47的研究。Forty seven的成绩固然令田文志与有荣焉，但他对抗体路线始终有顾虑。

田文志解释称，“为了减少对红细胞的毒性，包括吉利德在内的抗体药物都选用FC活性较弱的IgG4抗体，保留相对的安全性，牺牲了部分的疗效反应。

尽管如此，吉利德CD47抗体药物还是陷入筛选最高亲和力抗体的陷阱。对CD47靶点来说，一旦抗体亲和力高，它进入人体后，会与外周的正常细胞结合、被包裹，以至于没能进入到肿瘤组织里面，形成‘抗原沉默’。为了确保有足够的抗体量进入到肿瘤组织，只有提高剂量，让药物越过正常细胞饱和以后，把剩余的量进入到肿瘤细胞中。”

周新华认为剂量是CD47药物决胜的关键，高剂量的CD47治疗药物，抗体也好、融合蛋白也好，都不宜乐观。在某些临床方案中，给药剂量已经超过60mg/kg，如果患者体重70kg，打进身体的药物超过4.2g。

“这么一来就产生一个不可逾越的障碍，毒性太大了。”田文志说。

吉利德magrolimab的绝招是采用预激给药策略，即首先采用低剂量的启动剂量来清除衰老的红细胞，并刺激网织红细胞成熟分化产生新的红细胞，这些红细胞在之后较高的维持剂量下不易被药物杀伤，所以能够减轻贫血副作用。显然这不是一个好的策略，周新华认为。

血液毒性问题没有得到完全解决。特别是进入临床三期，入组患者增多后，预激给药策略的执行越来越难。

抗体路线还有后继者，天境生物和康方生物都宣称其CD47单抗通过独特设计降低了与红细胞的亲和力。

宜明昂科选择融合蛋白路线，田文志相信其CD47单靶点分子IMM01能够避开上述一些问题。“IMM01经过基因工程改造，亲和力适中，避免和红细胞的结合。有了这个前提，IMM01可以选择IgG1-Fc，充分激活巨噬细胞的“别吃我”和“吃我”信号。这种情况下将临床用药剂量降至2mg/kg，显著低于Magrolimab的剂量（1mg/kg+30mg/kg）。”

10月初，同样走融合蛋白路线的ALX Oncology带来了久违的好消息，其CD47抑制剂（SIRPα融合蛋白）Evorpacept（ALX-148）与曲妥珠单抗、CYRAMZA®（Ramucirumab）和紫杉醇联合治疗HER2-阳性胃/胃食管交界处癌症患者的二期临床取得积极数据，并引发股价暴涨56%。

现在对于两种路线的讨论依然没有定论，融合蛋白路线至少得到比之前更多的期待。6年前，宜明昂科在融资的时候，向投资人讲过自己对两种路线的看法。鉴于吉利德选择了抗体路线，田文志的分析没有人愿意听，他自嘲道“当时我们人微言轻”。

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CD47的最后一搏

这一批CD47拓荒者开启壮烈的最后一搏。

吉利德还剩下一项CD47抗体联合Venetoclax和阿扎胞苷治疗Unfit AML的三期临床（ENHANCE-3）。辉瑞收购Trillium后，默默推进CD47抗体抑制剂TTI-622的临床，目前也处于临床后期阶段。

相比MNC，以CD47为核心管线的国内biotech压力可能更大一些。

国内Biotech天境生物走完了与巨头合作又分手的流程，接下来要自己把剩下的三期走完。宜明昂科围绕CD47重资产布局众多管线，包括融合蛋白和多款双抗。由于临床进度稍慢，没赶上MNC对CD47最热情的时候，始终单打独斗。如今领头羊研发不利，反过来又影响合作伙伴、员工对宜明昂科的信心。

“宜明昂科的临床团队倒是还蛮自信，因为他们在临床一线接触病人，对药物的临床表现有直观的了解。其他部门确实是很担心，毕竟宜明昂科重资产开发一系列CD47靶向药物。我会反复开会讲解，其他药物研发终止的原因，我们有什么不一样，让他们放心。”田文志说。

除了安抚，田文志觉得只有通过越来越多的临床数据证明自己，“我一直坚信到某一天某个节点可以达成重大的交易合作”。

投资人需要看到更确定的东西。

为了对冲风险，宜明昂科设计了一个靶向PD-L1和VEGF的双特异性抗体药物（IMM2510）。“PD-L1和VEGF两个靶点都有抗体药获批上市，两个靶点抗体药联用针对晚期肝癌一线治疗也已经获批。我们设计的PD-L1和VEGF双靶点分子可以说没有任何风险，IMM2510已经完成了一期患者入组。”

宜明昂科实际上还储备了很多临床前管线，同时布局CD24作为下一个重点开发的靶点。这些储备是后路，也是底气。

现在还没到为CD47下判决的时候。某CD47靶点研发企业的资深BD觉得悲观者的观点是没有价值的，“悲观者一定正确，跳过未验证靶点一定是对的，但也会失去成为1%的成功者的机会。研发者要有100%的信心，用专业能力把1%的可能性提高到50%。”

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