【期刊】法匹拉韦抑制新冠病毒复制的机制 | The Innovation
以下文章来源于TheInnovation创新 ，作者Qi Peng
导语
新冠肺炎病原体（SARS-CoV-2）引起的全球性疫情给人类社会造成了巨大的人员伤亡和经济损失，寻找和开发有效的抗病毒药物迫在眉睫。近期的临床数据表明：法匹拉韦能有效改善病人临床症状，具有治愈率高，副作用小等优点。然而，法匹拉韦的抗病毒机制尚不明确。从分子水平上阐明它的作用机制有利于寻找、改造和开发更有效的抗新冠病毒的药物。
图1 图文摘要
由于新病例的迅速增加，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）很快引起了全球关注。目前认为新型冠状病毒的感染是从动物开始传播，已形成全球大流行。据WHO发布的实时数据，目前（2021年1月22日）全球累计新冠肺炎确诊病例超过9500万例，死亡人数超过200万。
SARS-CoV-2是一组具有广泛宿主范围的正义RNA病毒。目前，已鉴定出七种感染人类的冠状病毒；其中SARS-CoV-2与2002-2003年出现的SARS-CoV在基因组序列上的相似性最高（79.5%）。虽然现在已有几种疫苗在全球范围内开始接种，但是每天的新增病例依然是一个庞大的数字（超过70万例）。因此抗新冠病毒药物的开发工作迫在眉睫。“老药新用”是一种快速高效的筛选策略，截止目前已经有多种药物开展了临床实验，其中瑞德西韦和法匹拉韦最受人关注。现有的初步临床数据表明，相比于瑞德西韦，法匹拉韦的治疗效果更好，副作用更小，是更有潜力的治疗药物。
图2 法匹拉韦和瑞德西韦掺入到子代RNA
瑞德西韦和法匹拉韦都是核苷类似物。经患者服用后，在体内转化成三磷酸活性形式。瑞德西韦能模拟A与U配对掺入到子代RNA中（图2），在子代RNA延伸时，核糖环上的氰基与聚合酶的氨基酸残基形成空间位阻，引起产物的异常终止（图3）。
图3 瑞德西韦和法匹拉韦对聚合酶的体外抑制
与瑞德西韦不同，法匹拉韦能模拟A和G两种碱基掺入到子代核苷酸中（图2），但是它不会造成产物的提前终止（图3，动画1），而是通过引起病毒基因组的突变来抑制其增殖。
动画1 法匹拉韦抑制新冠聚合酶的作用机制
此外，我们也通过冷冻电镜技术解析了法匹拉韦与新冠聚合酶复合物的高分辨率结构。通过结构发现，法匹拉韦还处于三磷酸形式，没有与前一位核苷酸残基形成磷酸二酯键，说明聚合酶此时处于之前从未报道过的催化前构象（图4，动画1）。同时，我们也发现，聚合酶识别法匹拉韦的氨基酸残基在不同病毒中都相对保守（图4）。这一结构不仅帮助我们进一步了解新冠病毒聚合酶的复制周期，同时也为开发广谱性抗病毒药物提供了结构基础。
图4 聚合酶对法匹拉韦和其它NTP底物的识别
总结和展望
该研究提升了人们对新冠病毒聚合酶复制周期的了解；首次阐明了法匹拉韦与聚合酶相互作用的方式。这不仅为新型的广谱抗病毒药物开发提供了结构基础，也为更有效地抗击新冠疫情做出了理论指导。
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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(21)00005-9
本文内容来自Cell Press 合作期刊The Innovation 将于2021年第一期发表的Report 文章“Structural basis of SARS-CoV-2 polymerase inhibition by Favipiravir” (投稿: 2020-11-05；接收: 2021-1-11；在线刊出: 2021-01-18；DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100080)
引用格式：Peng Q., Peng R ., Yuan B., et al. (2021). Structural basis of SARS-CoV-2 polymerase inhibition by Favipiravir. The Innovation. 2(1),100080.
作者简介
施一，The Innovation编委，中国科学院微生物所研究员，博士生导师，所党委委员、所务委员，中国科学院病原微生物与免疫学重点实验室副主任，中国科学院青年创新促进会理事长，中国青年科技工作者协会生物与医药科学专业委员会秘书长。主要从事病原微生物与免疫学研究，以及药物研发。自2009年开始对流感、埃博拉、寨卡和拉沙热等多种新发突发再发传染病开展研究工作，揭示了这些病毒的传播和感染机制。曾入选2020年“35岁以下科技创新35人”中国榜单、获中国科学院“卢嘉锡青年人才奖”、首届“中源协和生命医学创新突破奖”、“求是杰出科技成就集体奖”、中华预防医学会科学技术一等奖等奖励。目前已在国际学术期刊发表SCI论文90余篇，其中以第一或通讯作者在Cell, Science, Nature, Nature Reviews Microbiology, Nature Microbiology等国际杂志发表论文20余篇。曾获得国家传染病科技重大专项，国家自然科学基金委优秀青年基金、面上项目，新冠专项，中国科学院战略先导专项（B类）和中国科学院卓越青年科学家项目等资助。
个人网页：
http://www.im.cas.cn/jgsz2018/yjtx/zgkxybywswymyxzdsys/202003/t20200324_5518747.html
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