【期刊】原发性肝癌治疗策略进展与展望 | The Innovation
The following article is from TheInnovation创新 Author Mei Feng
原发性肝癌（PLC）是一种致命的恶性肿瘤，具有明显的组织学和生物学异质性，是全世界与癌症相关死亡的第四大原因。过去的几十年中，PLC的发病率和死亡率持续上升。根据Globocan最新发布的《全球癌症统计报告》，2018年全球肝癌发病841080例，占同期癌症发病总数的4.7%。世界卫生组织估计，到2040年，将有1276679名患者死于肝癌。原发性肝癌是目前我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。
原发性肝癌主要分为三种常见的亚型：
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）
肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）
混合型肝细胞-胆管细胞癌（combined HCC-ICC）
三者在流行病学，临床病理形态，基因图谱以及治疗策略方面存在显着差异。此综述全面地总结了原发性肝癌三种亚型的分类及其对应的治疗策略，并描述了原发性肝癌的临床病理特征，流行病学和危险因素等（图1）。
图1 原发性肝癌概述
肝癌是一种多基因参与、多因素介导、病理机制复杂的恶性肿瘤。在临床，肝癌的预后很差。基于进展期肝癌无有效治疗手段的现状，探索肝癌新的治疗策略，己成为该研究领域亟待解决的问题。
目前FDA批准用于晚期肝细胞癌的一线靶向药物主要有索拉非尼、乐伐替尼；二线药物主要包括瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗、纳武单抗、派姆单抗以及纳武单抗与易普利姆玛的联用（图2）。
肝细胞癌的药物研发以抗体类药物为主，其中PD-1/PD-L1和CTLA-4是免疫治疗研发的主要靶点。小分子靶向药物药研发则以VEGFR和BRAF蛋白为主要研究靶点。
在一线治疗研发药物中
罗氏的阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联用，最有希望成为国外肝细胞癌一线治疗方案，泽璟制药（多纳非尼）有望成为国内一线。此外，我国自主研发的PD-1抑制剂派安普利单抗（康方生物）和安罗替尼（正大天晴）联合用药方案已经步入Ib/II期研究阶段，其安全性较好，对肝细胞癌患者具有良好的疗效。
在二线治疗研发药物中
恒瑞医药的阿帕替尼能显著提升肝细胞癌患者总生存期(OS)，有望成为新的肝细胞癌二线疗法。
图2 晚期肝细胞癌治疗策略与临床试验 （*为FDA批准药物）
肝内胆管细胞癌因其缺乏特异性症状，早期发现困难，一经确诊往往处于晚期，且常伴随浸润转移，导致手术切除率低，预后极差。对于晚期胆管细胞癌，目前仍以吉西他滨联合铂类化疗为主（图3）。今年4月美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准了适用于治疗局部晚期或转移性胆管癌的靶向药物Pemazyre（pemigatinib）。
Pemigatini为成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂。目前对于胆管癌的靶向药物研发仍以FGFR和IDH1/2靶点为主。Agios公司的 IDH-1/2靶向小分子药物Ivosidenib在临床三期试验中显著提高了患者的总生存期（OS）和无进展生存期(PFS)，有望成为胆管细胞癌的二线靶向药物。
图3 晚期肝内胆管细胞癌治疗策略与临床试验 （*为FDA批准药物）
靶向药物的推陈出新使ICC的药物治疗出现了新的希望，免疫治疗也在不断进行探索。
综上，联合治疗是晚期肝癌非常有前景的治疗策略；主要包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂和免疫治疗(PD-1/L1,CTLA-4)，以及二者联用等。免疫疗法是近年来癌症研究领域的热门。然而，目前免疫疗法只能帮助少数的晚期肝癌患者。因此，当前研究的重点是了解免疫疗法起作用或失败的机制，探究如何将肝癌从“冷”肿瘤（immunosuppressive）变为“热”肿瘤（immunogenic），改变其免疫抑制的微环境以达到期望的效果，使其真正成为癌症的革命性治疗。相信随着原发性肝癌分子机制的不断解析，有望研发更多的新药来控制原发性肝癌的进展。
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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(20)30032-1
本文内容来自 Cell Press 合作期刊 The Innovation 第二期发表的 Review 文章“Therapy of primary liver cancer” (投稿: 20200722；接收: 20200805；在线刊出:20200809；
DOI:https://doi.org/10.1016/j.xinn.2020.100032)
作者简介
北京大学第一医院冯梅博士为本文第一作者；哈佛大学Dana-Farber肿瘤研究所、北京大学跨学部生物医学和肿瘤医院舒绍坤教授以及北京大学第一医院孔瑞瑞副研究员为本文共同通讯作者 。
舒绍坤：
北京大学跨学部生物医学工程系和北京大学肿瘤医院博士生导师。博士毕业于美国南佛罗里达大学，在哈佛医学院Dana-Farber肿瘤研究所Kornelia Polyak教授指导下完成博士后培训, 主要从事肿瘤表观遗传学转化研究。近年在Nature等国际知名期刊发表多篇论文, 获得一项国际专利，启动和参与两项药物二期临床实验。
孔瑞瑞:
北京大学第一医院副研究员，2015-2018年工作于中科院生物物理所脑与认知科学国家重点实验室。2019年加入北京大学张宁教授的科研队伍，开展肝癌的肿瘤发生机制及治疗策略的研究工作。目前，主要从事与混合型肝癌小鼠模型的建立。近年来科研成果发表于The Journal of Clinical Investigation，Journal of Molecular Biology等重要期刊。
期刊简介
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文章来源：“The Innovation创新”公众号
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