【直播】【素研分享会-科技人生】第九期：失败的医生：山中伸弥——与iPSC干细胞学

本系列分享会由素研实验室主办，于2021年8月1日11:00开始，授权蔻享学术进行网络直播。

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素研分享会——科技人生

第九期

生物科学专题

主题：失败的医生：山中伸弥——与iPSC干细胞学主讲人：素研实验室特邀讲师王飞博士
    2012年，中国作家莫言获得了诺贝尔文学奖，这也是中国大陆人首次获此殊荣。在颁奖礼上，坐在莫言身边的是同年获得诺贝尔生理学或医学奖的日本京都大学医学教授山中伸弥。当年的诺贝尔生理学或医学奖授予他及英国医学教授约翰·格登，以表彰他们在“体细胞重编程技术”领域做出的革命性贡献。山中伸弥也成为了第19位获得诺贝尔奖的日本人，同时也是第2位获得诺贝尔生理学或医学奖的日本人。
    令人意想不到的是，曾经作为一名骨科医生的山中伸弥从学医到举起诺贝尔的奖杯，期间经历了三次重大的失败。如果不是因为他坚定的信念和坚持不懈的决心及勇气，他的名字将不会出现在诺贝尔的历史之上。
    他的第一次失败是大学毕业时期，作为骨科医生他面对了第一个改变他一生的抉择。
    山中伸弥因高中时期迷上柔道而经常受伤，甚至骨折了十余次，因此也常常去医院报到。可能是因为经常骨折，在他父亲的建议下他考入了国立神户大学医学部准备做一名骨科医生。但事与愿违，在大学毕业做临床实习医生期间，他就发现自己缺少做医生的天赋，作为一名医生而言自己与其他人的差距太大——别人20分钟做完的手术他需要2小时还未必能完成。同时，他也发现任凭如何优秀的医生都只能帮助少数病人，但医学研究则可以帮助更多的病人。因此，他将兴趣转向为基础医学研究。
    第二次失败是在博士后做研究期间，这次失败也让他不得不重新思考未来的方向。
    博士后期间，这位失败的骨科医生辗转被美国加州格拉德斯通心血管疾病研究所专门研究血脂调节的导师Thomas Innerarity收入门下。当时Thomas发现了一个假说，即在肝脏中过表达ApoBEC1就可能降低血脂。如果这个模型可行的话，未来就可以通过基因疗法帮助一些肥胖病人降低血脂。
    Thomas将这一研究工作交给了山中伸弥。山中伸弥经过6个月废寝忘食地工作，终于做成了转基因鼠。然而，与预想不同的是，这些实验鼠都得了肝癌，肝脏肿得撑大了肚皮如同怀孕一样。实验证明，ApoBEC1过表达后的确降低了低密度脂蛋白，但是高密度脂蛋白却升高了，并且还导致肝癌——这显然是得不偿失的事情。这次基于导师假说的实验推证以失败告终。
    实验结果与预期不相符虽然令Thomas很失望，但这个结果却引发了山中伸弥的好奇：究竟是什么机理使小白鼠得肿瘤的呢？好在Thomas足够开明，他允许山中伸弥偏离实验室的主要方向，继续探索致癌机理。最终，山中伸弥找到了一个与癌症有关，且在ES胚胎干细胞的万能细胞中发挥重要作用的新基因NAT1。
    然而，山中伸弥并没有如愿完成NAT1的相关研究，他的科研生涯也再度陷入失败的境地。
    博士后生涯结束后，山中伸弥中断了研究并带着三只珍贵的NAT1杂合鼠追随家人回到日本。刚回大阪的几年里，山中伸弥因缺少研究资助不得不自己一个人饲养几百只实验小鼠。已过不惑之年的他日子过得十分艰苦，但尽管几经波折，他仍然坚持NAT1的研究。命运之神再次和他开了玩笑，不仅他的NAT1的研究论文一直被拒稿，再次与预测出现偏差的是，NAT1被敲除后纯合子小鼠在胚胎发育早期就死了，根本无法观察到成鼠是否患肿瘤。如同过往经历的数次失败一样，山中伸弥并没有被击垮，而是在失败中发现敲出NAT1的胚胎干细胞在体外根本无法像正常干细胞一样分化。于是，他将研究方向转向了当时尚属冷门的胚胎干细胞研究。
    也许是受感于山中伸弥锲而不舍的精神，命运的天平终于开始向这位“倒霉”的人倾斜。
    1998年，James Thomson建立了胚胎干细胞系，这给了山中伸弥莫大的鼓舞，让他更加坚信胚胎干细胞的研究是有意义的，是具有临床应用的可能性的。同时，奈良先端科技研究生院向他伸出橄榄枝，邀请他当副教授，并建立了一个基因敲除小鼠的实验室，这为了他后续的研究提供了物资保障。
    至于研究方向，山中伸弥知道正面研究拼不过学术大咖，他选择了反其道而行之，研究怎么从分化的细胞逆转成为多能干细胞。2006年，山中伸弥报道了小鼠诱导干细胞，引起科学界的轰动。次年，他在人的细胞中同样实现了细胞命运的逆转。就在同一天，James Thomson实验室也报道了自己的研究成果，iPSC技术登上历史的舞台。
    iPSC技术的发现让人们认识到原来细胞的命运是可以逆转的，甚至不同组间的转分化也是可以实现的。但这仅仅是新的开始，基于iPSC的研究仍在继续，利用iPSC造福人类的新时代已经开启。
    失败的医生山中伸弥的研究生涯还经历了哪些故事，又展开了哪些人生思考。走进科技人生，带您一探究竟。

科技

人生

系列分享会预告

宣讲时间：北京时间8月1日上午11点

特邀宣讲人：王飞博士

宣讲地点：蔻享直播平台

    王飞，神经生物学博士。2019年毕业于中科院神经所，现为UCSF博士后。主要研究视网膜神经节细胞的分类和功能，以及视网膜和大脑连接通路介导的本能视觉行为。擅长电生理、光遗传、病毒注射等技术。业余参与科普文章写作，科普视频拍摄，并组织科普夏令营等活动。

素研实验室【科技人生】系列分享会 | 生物科学专题：

    20世纪是生物科学发展史上最为辉煌的时代，多少伟大的发现成为照亮人类历史发展的闪耀明星。后疫情时代的种种成果也再次证实了生物科学技术是同疾病斗争最为锐利的武器。王飞博士【素研科技人生】系列宣讲将带你走进生物科学的世界，通过科研工作者的视角讲述著名生物学家的科研成果、生平纪事，带你了解生物科学对世界发展的重大意义及未来的前景。

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