鲁超：解读2022年诺贝尔化学奖

2022 诺贝尔奖巡礼

2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西（Carolyn R. Bertozzi）、丹麦化学家莫滕·梅尔达（Morten Meldal）和美国化学家巴里·夏普莱斯（K. Barry Sharpless）。

去年的化学奖，我曾“吹嘘”：这是分子上帝。

大概看懂了今年的诺奖以后，发现今年的几位得主堪称分子搭建工程师！

▲2021 年诺贝尔化学奖授予「不对称有机催化」，这是一种怎样的方法，能带来哪些意义？

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首先要，在我之前的文章里，我曾经介绍过他第一次因为“手性催化氧化反应”而获得2001年诺贝尔化学奖。再次获奖，让他成为两获诺贝尔化学奖的第二人。（第一个是桑格）

▲2001年，沙普莱斯在接受诺贝尔化学奖颁奖。

▲鲁超：【元素家族——连载207】铱星计划

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这一次，沙普莱斯是因为“点击化学”而获奖，这个“点击化学”是什么意思呢？

让我们回顾一下高中化学，我们都能记得，无机化学的效率较高，指向性强，产物往往非常清晰，而有机化学就不一定了。

现在我们知道，和无机化学相比，有机化学中的分子极性较小，很少涉及离子反应，往往是靠自由基反应，这就导致反应速率较慢，副产物较多。面对合成路线考试题，化竞生和在大学里学习有机化学的同学们一定会感同身受，满脸辛酸。

在过去，靠传统的办法合成我们想要的分子，往往需要绕很多弯路。步骤越多，意味着产率越低，浪费越大。

比如下帖中提到的，1982年里奥·帕奎特（Leo Paquette）合成的正十二面体（C20H20），我们看看究竟绕了多少弯路。

▲哪种物质最能体现化学的魅力（结构角度）？

深究背后的道理，这是因为有机物中的常见原子C、N、O等电负性非常相近，也就不能造成较大的电子偏移。

那么如果引进一些和它们相比电负性差较大的原子呢？比如，金属元素……

如下图，经典的形成5元杂环的反应来自19世纪末的叠氮化物炔烃惠斯根环加成反应，但反应产物中存在1,4和1,5两种异构体。

沙普莱斯和梅尔达（Morten P. Meldal）各种独立的发展出一种用一价铜作为催化剂的方法，不仅反应速率更快，产物也只有一种1,4异构体。

这项工作是梅尔达（Morten P. Meldal）率先报道的，但公众更加认可沙普莱斯的方法。

后者还在1998年第一个提出了“点击化学”这个概念，意思就是，不用再像以前那样搞复杂的有机化学合成路径了，只需要去轻轻“点击”一下，就可以获得理想的分子。

不管怎样，他们俩共同获得诺奖，都是最好的回馈。

▲三位诺奖得主，从左到右：贝尔托齐、梅尔达、沙普莱斯

从此以后，“点击化学”这个概念被化学家们关注，它具有如下优势：

反应条件简单。使用现成的起始材料和试剂。不使用溶剂或使用无害或易于去除的溶剂（最好是水）。 通过非色谱方法（结晶或蒸馏）提供简单的产品分离。具有高原子经济性。

化学家们终于看到了希望，从此以后，不用精心设计繁杂的合成路线，而是用一种貌似拼搭乐高积木的方法，就可以得到自己的理想分子。

这次诺奖有一张宣传画，如下图，三位获奖者将分子结构通过搭扣结合在一起，让人印象非常深刻，这就是“点击化学”！

▲2022年诺贝尔化学家宣传画

然而，铜毕竟是有毒性的，这无疑又限制了它的应用，如果能找到一种对人体无害的物质作为催化剂，那将是更加理想的。

2000年前后，美国女化学家贝尔托齐小组在从经典的施陶丁格反应中得到启发。施陶丁格是高分子化学之父，因此而获得过1953年诺贝尔化学奖。

经典的施陶丁格反应是由叠氮化物与有机膦反应得到氮杂叶立德，水解之后可得到响应的胺类产物。如下图：

但在这个反应里，膦试剂在生命系统中会被空气缓慢氧化，此外，它们很可能在体外被细胞色素 P450酶代谢。

这种反应速度也极为缓慢，虽然可以通过向膦中添加给电子基团改善其动力学，但又增加了氧化的风险。

▲经典的施陶丁格反应

贝尔托齐迅速意识到，叠氮化物分子非常小，在细胞里渗透性很强，而且它并不天然存在于细胞里，也不参与任何生物反应，在人体内只是轻轻地来，轻轻的走，不带走任何一片云彩。

他们基于沙普莱斯的工作理念——“点击化学”，开发出一种炔烃-叠氮化物环加成反应（SPAAC），如下图：

这种反应“一键点击，即可完成”，比经典施陶丁格反应快60倍！

2003年，贝尔托齐在此基础上提出了“生物正交反应”的概念。

所谓“正交”，指得是：可以在生命系统内部发生而不干扰天然生化过程。类似叠氮化物的物质，是非常理想的生物正交材料。

后来，又开发出许多满足生物正交性要求的化学反应，比如叠氮化物和环辛炔之间的1,3-偶极环加成（也称为无铜点击化学）、硝酮偶极环加成、降冰片烯环加成、氧杂降冰片二烯环加成、四环烷连接等。

▲上半部分为：四环烷和双（二硫代苯）镍（II）物种之间的环加成，是不是“模块化”的艺术？。下半部分描述的是：二乙基二硫代氨基甲酸酯用于防止光诱导还原为降冰片二烯。

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“生物正交反应”已经成为化学生物学这一新兴交叉领域的核心方向之一，在生命科学研究、医药研发、临床诊疗等多个领域展示出了广阔的应用前景。说不定，我们服用的某些药物中，就有它们的贡献。

▲“生物正交化学”之母——贝尔托齐

最后，用群众能看懂的话总结一下：

• 沙普莱斯此次获奖的主要原因，是他提出了“点击化学”的概念。梅尔达也在“点击化学”中做出了开创性的工作。所谓“点击化学”，指的是依靠金属元素等物质，缩减有机化学的合成路线，实现一键点击，即可“搭建”有机分子的理想效果。再后来，点击化学的范围扩大至除金属元素以外的多种物质。
• 贝尔托齐此次获奖的主要原因，在于她在沙普莱斯等人工作的基础上，创立了“生物正交化学”。所谓“正交”，指得是：可以在生命系统内部发生而不干扰天然生化过程的化学反应。“生物正交化学”可称得上是未来药物学和生命科学的重要基石。
• 沙普莱斯第二次获得诺贝尔化学奖，一定又是诺奖历史上的一段佳话。祝贺他们！

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