精彩回顾 | 第三期Webinar：肿瘤代谢的可塑性
2021年10月22日，西湖实验室、西湖大学生命科学学院和细胞出版社联合举办的第三期Webinar顺利举行，主题为“肿瘤代谢的可塑性”（Metabolic Plasticity in Cancer）。
本期邀请了四位肿瘤代谢领域的嘉宾，分别是来自哈佛大学的Marcia Haigis、洛克菲勒大学的Kıvanç Birsoy、麦吉尔大学的Daniela Quail以及西湖大学的金鑫（Xin Jin），分享他们激动人心的科学发现，并讨论肿瘤代谢领域的关键问题。
西湖大学生命科学学院、西湖大学智能生物医学技术中心西湖多维动态代谢组学核心实验室主任邹贻龙博士和Cell Metabolism资深编辑Mari-Carmen Fernandez-Aguera共同主持本次研讨会。
主持人邹贻龙博士和资深编辑Mari-Carmen Fernandez-Aguera
研讨会采用线上直播的形式，让全球的思想碰撞毫无阻碍，与会者来自海内外高校、医院、科研机构、药企等单位，累计超过7000人次观看本次直播。
线上观众互动
代谢特征的改变是肿瘤细胞的一大特点。肿瘤微环境中的代谢变化不仅仅影响肿瘤细胞本身，也对周围的免疫细胞产生影响。来自哈佛大学医学院的Marcia Haigis博士为我们介绍了肿瘤与免疫细胞间的代谢信号传递。
Marcia Haigis团队发现直肠腺癌，乳腺癌，黑色素瘤和肺癌四种肿瘤模型在高脂喂养的肥胖小鼠模型中生长更快，并且这种生长的加速与CD8+ T细胞有关。通过进一步的研究，Haigis团队发现在高脂喂养的肥胖小鼠中，肿瘤环境中CD8+ T细胞的数量有明显的减少，其激活水平也有一定的下降。先前的研究表明免疫系统中T细胞在激活过程中需要经历代谢重编程的过程，Haigis团队由此猜想这种CD8+ T细胞的变化是否是由于肿瘤微环境中的代谢环境改变所引起的。经过一系列实验验证后Haigis团队发现在肥胖小鼠中肿瘤细胞内的PHD3基因表达下调并且脂肪酸氧化通路被高度激活。这种变化使得肿瘤细胞加速了对微环境中脂质的摄取，导致T细胞并不能摄取足够的脂肪以支持其激活过程。Marcia Haigis博士的报告让我们对全身代谢状态与肿瘤生长之间的关系有了更深刻的了解，也为靶向代谢过程治疗肿瘤提供了新思路。
Marcia Haigis博士做报告
代谢可塑性使生物体能够响应和适应环境的变化。虽然大多数中间代谢途径的核心成分早已被描述——由约 3000 个代谢基因组成，它们组成由1000个共享代谢物相互连接的代谢通路。但人们对这些代谢物的流动如何在不同代谢状态下（如癌症）重新连接仍知之甚少。理解这些基本的生物学原理，将有助于开发人类疾病新的治疗策略。来自于洛克菲勒大学的Kivanç Birsoy博士则为我们分享了细胞内线粒体的代谢如何影响细胞的功能。
线粒体电子传递链 (ETC) 参与多种代谢过程，ETC由四种酶复合物组成，它们将电子从供体（如 NADH）转移到氧（最终的电子受体），并在此过程中使ADP转化成ATP。ETC对细胞的增殖至关重要，但是长久以来仍不非常清楚这背后的确切机制。为了一探究竟，Kivanç Birsoy博士团队利用全基因组编辑技术CRISPR/Cas9系统筛选了3000个代谢基因并结合一系列其他实验揭示了ETC通过促进天冬氨酸的生物合成为细胞生长增殖提供必需的原料。
另外，在细胞的线粒体代谢过程中经常会产生活性氧（ROS），引发氧化应激反应，如果这些ROS不能及时被清理，则对细胞是致命的，然而细胞内同时也存在抗氧化剂，其中最重要的一个是谷胱甘肽（GSH）。GSH是在细胞质中合成，并随后被转运到线粒体内进行抗氧化过程，然而GSH是如何进入线粒体中呢？Birsoy博士团队猜想在线粒体上可能存在一个GSH的转运蛋白。他们通过分别提取正常和GSH合成受到抑制的细胞中的线粒体，并比较它们的蛋白质组，最终鉴定到了一个响应GSH消除的线粒体跨膜蛋白SLC25A39,通过后续实验证实了SLC25A39就是GSH进入线粒体的转运蛋白。Birsoy团队的这些原创性发现对于我们深刻理解线粒体代谢如何调控细胞生命活动至关重要，也为将来治疗人类疾病（如癌症）提供了理论参考。
Kivanç Birsoy博士做报告
人群肥胖已经是全球性的一个现象，而肥胖是癌症的一大风险因素，包括提高癌症发病率，降低癌症预后等。来自麦吉尔大学的Daniela Quail博士为我们介绍了肥胖相关的炎症反应及肿瘤转移。
Quail博士发现在肥胖小鼠模型中，乳腺癌肿瘤生长加剧，肿瘤逃逸并发生肺转移变多。前期研究发现，肥胖人群脂肪细胞肥大并异常生长，免疫系统激活引发了慢性脂肪细胞炎症，促使分泌多种脂肪因子、炎症前体细胞因子及脂肪酸等物质。同时，Quail团队发现肥胖癌症小鼠肺部、循环血液及骨髓的中性粒细胞数目增多，并且中性粒细胞也会加速肥胖带来的肿瘤转移增多。
肥胖是如何引起肺部中性粒细胞增多的呢？团队发现肥胖小鼠循环血液中IL5-IL5Rα﹢单核细胞-GMCSF信号轴被激活，而GM-CSF正是一种促进中性粒细胞种植到肺部的因子。为了验证这一猜测，作者分别标记肥胖小鼠和正常小鼠骨髓中性粒细胞，分离混合后注射到正常小鼠，肥胖小鼠及抗IL5的肥胖小鼠体内。受体小鼠肺部中性粒细胞大部分来源于肥胖供体小鼠，且抗IL5肥胖小鼠中性粒细胞数显著低于肥胖受体小鼠，表明肥胖起源的中性粒细胞更易于发生肺部转移，并且肥胖小鼠血液IL5的微环境利于肿瘤细胞种植。
肥胖诱导的中性粒细胞是如何促使肿瘤转移的呢？ 团队通过转录组数据发现肥胖组活性氧ROS增多，ROS的产生促进了中性粒细胞的细胞外陷阱（NET），导致了血管通透性增加和癌细胞的“泄漏”。 Quail博士的工作为干预肿瘤发生肺部转移提供了新颖的潜在靶点。
Daniela Quail博士做报告
癌症转移（metastasis）是各种癌症导致死亡的最主要原因，而探究决定癌症转移潜能的因素一直是癌症学中最重要的研究领域之一。来自西湖大学的金鑫博士为我们介绍了他的团队开发的小鼠体内的高通量癌症实验学方法，以及使用这种方法发现的脂类代谢与乳腺癌脑转移之间的关系。
金鑫博士团队对500多种癌细胞系均进行了DNA条形码标记，再把这些带有标记的所有癌细胞系混合并打入免疫缺陷小鼠血液中，模拟癌细胞在体内的转移过程。随后，将小鼠的各个组织取出并进行测序，即可检测出每种器官中转移的癌细胞的种类及数量。通过对转移后细胞进行基因组、转录组、代谢组等组学的分析，该团队得以获知影响癌症转移潜能的关键因素。在这个过程中，金鑫博士团队发现脑转移的乳腺细胞呈现一种类似于脑内脂类组成的独特脂代谢状态。通过进一步的研究，团队说明了这种代谢特征的改变是由SREBF这个转录因子所介导的，并且靶向该脂代谢状态可以有效地抑制乳腺癌的脑转移。金鑫博士的研究为我们提供了高通量探究癌症转移潜能的重要工具，也为未来的癌症转移研究提供了理论和技术基础。
金鑫博士做报告
本期研讨会不仅有精彩的报告和提问环节，两位主持人和四位嘉宾还共同参与了圆桌讨论，就各自感兴趣的代谢重编程在癌症基础理论研究和治疗中的应用等问题发表了见解。
癌细胞的代谢重编程一直是领域内的热门话题，但是癌细胞代谢极其复杂，不仅存在同一细胞内的代谢网络，而且存在癌细胞与其他细胞间的代谢交互作用，这对癌症的研究带来了巨大挑战。本次研讨会上四位来自肿瘤代谢领域的优秀科学家们精彩的报告、深入的讨论以及听众们的踊跃提问，让我们对癌症代谢有了更加深入和全面的认识，也为癌症诊疗提供了新思路。
嘉宾及主持人圆桌讨论
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文章来源 / 石涛涛、吴天舒、王凤翔
编辑 / 王悦萌
校对 / 李凯娜、戴涵