以为是恶作剧，诺奖颁给“不起眼的小人物”
作者 | 南风窗记者 施晶晶
编辑 | 向由
来自诺贝尔委员会的电话，在科学界可能是一个惊喜，也可能是恶作剧。
昨天，加里·鲁夫昆接到电话时，还保留一点怀疑，“我接到了一个听起来像是真的来自诺贝尔委员会的电话，但也有可能来自我的朋友”。
与此同时，诺贝尔组委会几次联系不上维克多·安布罗斯，因为他把电话留在了另一个房间，最后还是他的儿子传递了好消息。
安布罗斯和他的妻子一起庆祝获得诺奖
2024年10月7日，诺贝尔生理学或医学奖共同授予维克多·安布罗斯和加里·鲁夫昆，以表彰他们发现了microRNA及其调控基因活动的基本原理。
作为诺奖首奖，不同于物理和化学奖同时关注突破性的发现或发明，生理学或医学奖只关注“发现”，更彰显基础科学的价值。今年也不例外，这次是关于曾经不起眼的microRNA掀起的科学革命。
但不同于往年且同样可贵的是，今年的两位获奖者罕见地打破了前沿科学家们微妙谨守的信息壁垒，且正是因为他们分享了各自的实验结果而有此突破性发现。
事实上，他们也是90年代中“唯二”的专注研究微小RNA的学者，当时，学界对此过于冷门的研究鲜少兴趣，认为“意义不大”。
10月7日，在瑞典斯德哥尔摩举行的2024年诺贝尔生理学或医学奖公布现场/新华社记者 彭子洋 摄
今年的诺奖再次让许多热门预测落空，它用结果证明，授予诺奖不是轮流坐庄，和去年一样，它再次把目光投向了RNA领域——这个曾经被认为地位不及DNA的家族。
连同两位获奖者的经历，这是一个“关于不起眼的事物如何给人以惊喜”的故事。
MicroRNA掀起的革命
生命科学微妙而神奇。
你是否想过，我们身体里的每个细胞，明明都含有相同的染色体，携带的遗传信息也完全相同，如果照单生产，它们应该长得一模一样，但事实上，它们却分化成不同的样子，长成彼此功能各异的肌肉细胞、神经细胞等等，这是为什么？
关键在于基因调控。它让每个细胞只执行和它相关的指令，而不是照单全收。但调控每个细胞的基因表达，让它在精确的时间、正确的位置、准确地激活，这项工作庞大而精密，具体是什么在发号施令，又是怎么调控的？
这个问题的确让人着迷。
20世纪60年代，人们发现一种特殊物质，命名为转录因子，它可以控制遗传信息的开合流动，制造不同的细胞蛋白质。在安布罗斯和鲁夫昆之前，科学家们认为，已经弄明白了基因调控的主要原理，甚至默认为这是唯一的法则。
C. elegans 是用于了解不同细胞类型发育过程的常用生物模型
但科学家们还是天真了，遗传学远比预想的更复杂。安布罗斯和鲁夫昆惊喜地发现，基因调控有第二条路，并且同样意义重大。
普通人很难想象，这个结论最初会在一类线虫身上发现。
它体型小，身长只约1毫米，毫不起眼，但大型复杂动物该有的神经细胞和肌肉细胞，它也有。并且正因为它相对简单，对科学家来说，它是一个很好用的模型，适合研究多细胞生物组织怎样发育和成熟。
在线虫身上，安布罗斯发现两个基因突变体，它让线虫无法正常发育，而其中名为lin-4的突变体上，出现了一个异常短的RNA分子，只有寻常大小的十分之一，更奇怪的是，它和已知的转录因子不一样。
安布罗斯没有把这个异常小分子当作实验中的误差，继续研究。安布罗斯又怀疑，lin-4和lin-14有对应的调节关系。
这边安布罗斯盯着lin-4中的小分子时，另一边，鲁夫昆在他的实验室里专攻lin-14。
安布罗斯和鲁夫昆研究了 lin-4 和 lin-14 突变
决定性的时刻是1992年6月11日的晚上，安布罗斯和鲁夫昆分别独立推导了两个突变体的基因序列，并交换了各自的结果，对比后发现，它们当中有明显的互补，片段像拉链一样吻合。
进一步的实验表明，lin-4中那个短小的microRNA可以互补调节，以闭合lin-14mRNA的方式，阻止lin-14产生蛋白质，这意味着它可以有选择地表达需要的遗传指令，更具突破性的是，一种以microRNA为媒介的基因调控“新原理”被发现了。
1993年，安布罗斯和鲁夫昆据此发表了2篇论文，并登上了《自然》杂志。尽管研究结论新颖有趣，但科学界却没什么反响。
主要原因是，他们没能在其他物种的基因序列里匹配到lin-4 microRNA，倾向于认为，这种不寻常的基因调控机制是线虫独有的，跟人类和其他更复杂的动物没关系，研究价值就打了折扣——一度就连安布罗斯也对此感到悲观。
但2000年，在发现第一个microRNA 7年后 ，鲁夫昆抛出了另一篇重磅研究——他在线虫身上发现了第二个microRNA：let-7。
和第一个microRNA不同，let-7存在于整个动物界，从果蝇到人类都能匹配上。这意味着它不仅非常古老，也是动物进化中的关键，才得以被保留和扩散开来。
鲁夫昆克隆了 let-7，这是第二个编码 microRNA 的基因。该基因在进化中保持保守，而如今我们知道了 microRNA 调控在多细胞生物中是普遍的
这篇文章引起了人们的极大兴趣，科学界逐渐确信，microRNA的基因调控在多细胞生物中是普遍存在的，是转录因子外的第二条道路，它对动物发育成熟非常关键。科学家很快投入热情，如今已知的microRNA超过1000种。
科学家认为，microRNA的调控机制存在了数亿年，它支撑了生物从单细胞向复杂多细胞进化，而没有它，就无法准确调控基因，细胞和组织也无法正常发育成熟，还可能导致癌症、先天性听力丧失、各类器官疾病。
但在安布罗斯和鲁夫昆之前，人们对此一无所知。
分享与互补，
谁也不能将我们分割
就像历史只会记得第一个发现新大陆的人，成为第一人，几乎决定了研究的价值、科学家的学术地位，竞逐重磅奖项的机会。
但几乎从一开始，安布罗斯和鲁夫昆既保持独立，又有长期紧密的合作。同获诺贝尔奖时，安布罗斯会为鲁夫昆一同获奖而开心，说“因为鲁夫昆是我的好朋友”，而不是彼此的竞争者。
就像遗传学中最基础的“双链”结构，安布罗斯和鲁夫昆往往不可分割和取舍。
安布罗斯和鲁夫昆/图源：Dr. Paul Janssen Award官网
在诺贝尔奖之前，安布罗斯和鲁夫昆就一起获得了拉斯克基础医学研究奖、生命科学突破奖在内的多个高含金量奖项，评委们也一次次对两位科学家之间难能可贵的长期合作表达了认可。
在诺奖开奖现场，组委会成员也说：两位科学家之所以能有此突破性发现并获奖，过程中的分享与合作非常重要。
上世纪80年代，在麻省理工霍维茨实验室，他们就一起研究lin-14，后来奔赴哈佛不同的实验室，尽管仍未找到答案，他们还是继续研究，并把项目分开，从不同的方向推进，安布罗斯专注于lin-4，鲁夫昆专注于lin-14。
当他们各自破译了这两个基因序列后，在那个突破性的一天，安布罗斯和鲁夫昆互相发送了基因序列片段，约定当天夜里打电话交流。
两位科学家意识到 lin-4 mcroRNA序列与 lin-14 microRNA中的互补序列相匹配
2010年，安布罗斯曾回忆当时分享结果的心路历程。“我们真的需要推动它……我们都不想自己的部分出错，那么分享数据和一起查看RNA序列就是很好的事，对我们俩都有好处。如果他得到了结果而我错过了，或者我得到了对的结果，而他错过了，那种感觉都不好受。”
“你看到了吗？”
“是的，我看到了。”
他们惊讶地发现，序列片段是互补的。
如果没有这次的共享和比较，他们也许需要更长的时间，才能发现基因调控的第二条关键路径。
“我们发现了一些新东西，而且是我们一起发现的。”安布罗斯说。
那已经是他们一起着手研究后的第10年。
论文反响平淡，作为第一个microRNA的发现者，安布罗斯也有些失落。lin-4好像太特殊、太孤单了，它略显鸡肋，也无法确定它对整个生物界究竟是否有普遍的范式意义。
把信心补足的人，是鲁夫昆。因为它用第二个microRNA证明，尽管lin-4microRNA很特殊，但它作为一种范式具有普遍价值，就此打开了microRNA世界的大门。
加里·鲁夫昆/图源：鲁夫昆实验室
在2008年拉斯克获奖感言里，安布罗斯回忆了读到鲁夫昆论文时的心情：“我不得不抽出10分钟时间盯着窗外，重新整理我对宇宙的看法。”
“这是一个分水岭式的发现，让我立刻从悲观主义者变成了乐观主义者。我对自己说，一定还有更多像lin-4和let-7这样的microRNA，在其他动物中也是如此。这真的令人兴奋。”安布罗斯说。
2015年，在生命科学突破奖的颁奖现场，鲁夫昆说：“很多一起得奖的人都不喜欢对方，因为他们往往需要竞争，在获奖者之间做切割是很常见的。”
安布罗斯很快补充道：“但这一次，我们是通过分享信息来一起做一些事情，并被认可，你不能把我们分开。这是很棒的。”
从边缘到热点，
其貌不扬里的惊喜
每追一次诺奖，就会对“世界真奇妙，而我们仍然知之甚少”有更深的体会，但也会看到，科学认知如何一点点向外拓展边界，于是，不起眼的事物一次次带来惊喜，黑暗的角落被点亮，那些原本的边缘地带成为热点。
microRNA，相对于当时主流的转录因子，显得毫不起眼。但它有助于维系正常生理、控制病理过程，包括胚胎发育、血细胞分化、肌肉功能、先天性心脏病、病毒感染以及癌症。
因为科学家发现，microRNA在肿瘤细胞中似乎较少，这表明它们有助于控制恶性肿瘤的发展。短短几年内，microRNA就从基础科学的新发现，运用到新兴医学实践。
microRNA 的开创性发现是出乎意料的，揭示了基因调控的新维度
另一方面，继2023年诺奖表彰的“与免疫系统的相互作用的mRNA”，今年的microRNA，再次将过去不被重视的RNA家族推到聚光灯下，凸显其价值。
过去，RNA的地位很低，它既不像DNA那样，储存着关键的遗传信息，也不像蛋白质那样，是生命活动的主要执行者，在生命科学的中心法则中，RNA夹在DNA和蛋白质中间，更像一个两头跑的打工仔和媒介，很是边缘。
今天科学家开始认识到，遗传学不是那么简单的事情，把DNA当成唯一重点来抓，远远不够，以microRNA为典例，基因从遗传到表达，当中层次多元、复杂深邃，缺一不可，而过去我们不知道microRNA的存在，也低估了整个RNA的作用。
遗传信息从 DNA 到 microRNA 再到蛋白质的传递。所有细胞的 DNA 中存储着相同的遗传信息，需要对基因活性进行精确的调节，从而让正确的基因集在特定的细胞类型中一同处于激活状态
不过如今，RNA正在变成显学。
得知获奖时，安布罗斯刚从一个学术会议回来，500多人庆祝一个RNA相关的非营利组织成立，科学家们致力于利用RNA生物学的力量，通过医疗、农业和生物技术改善人的生活，“我们都知道RNA非常迷人，用途非常广泛”。
另一个不起眼的小东西，是助推发现microRNA的线虫。
有意思的是，这已经是线虫第四次获得诺贝尔奖了，说它是功臣毫不为过。
我们生存的世界里，线虫广泛寄生在动植物当中，也遍布于土壤、淡水、海洋中。从普通人的卫生视角，线虫绝对不是什么惹人喜爱的家伙，它会带来感染和疾病。
但对它的研究，却衍生出医学、生物学价值，也让我们看到，这个古老而原始的生物，和如今的复杂动物及人类，竟有如此深的渊源。
当年，安布罗斯和鲁夫昆都曾在麻省理工的霍维茨实验室做研究，这个实验室的官网有一句标语，摘自尼采的《查拉图斯特拉如是说》：你已经从虫子变成了人，但你体内的大部分物质仍然是虫子。
研究示意图
也许这是我们对诺奖乐此不疲的原因，其实每一年，它都努力以一种可亲、相对可理解的方式，告诉你一些“新东西”。
他们很少去讲，新发现有多么难因而鼓舞人心，或是展现这群科学家多么值得成为榜样。因为就像鲁夫昆所说的：“不不不，那时我们只是在做一些稀奇古怪的事情，但真的很有趣。我们那时很年轻，只是想要确保自己在职业生涯的下一阶段有所建树。”
安布罗斯和鲁夫昆，性格很不一样。看过往录像时，安布罗斯有一种严谨老式的传统作派，而鲁夫昆则显得随性而天马行空，而非刻板印象中，苦行僧式的修行。
在读研究生之前，鲁夫昆Gap了1年，开着面包车去旅行，去山里种树，游历拉丁美洲，之后才决定重回学术界，这样的职业道路在当时充满了风险，但他很高兴，自己成了实验室里最会讲故事的人。
如今，他既在地球上研究微观世界的microRNA，也盯着遥远的火星，他想在那里找到一些证据，证明那里曾经有生命，并且与地球上的生命有着共同的祖先，他甚至为此开发了测序仪，他相信，生命是相通的。
他的视野与尺度，也印证着：科学的想象力，无远弗届。
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值班主编 | 黄茗婷
排版 | 八斤
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