首款国产新冠中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法近日获得国家药监局批准上市，这款由腾盛博药控股子公司腾盛华创研发的新冠中和抗体已经在全球4个实验室里完成交叉验证，结果显示其保持对新型冠状病毒变异株B.1.1.529
(“奥密克戎”, Omicron)的中和活性。
新冠治疗药物的研发，既需要经历一套相对复杂且证据链完整的临床开发路径，还需要应对在此过程中出现的多种病毒变异株所带来的影响
[1]。
新冠药物开发过程中，研发人员应秉承怎样的立项逻辑及开发思路，才可能以不变应万变？
在此过程中的挑战主要来自于哪些方面？医药魔方就此采访了腾盛华创首席执行官（CEO）罗永庆先生。
罗永庆
以终为始的研发理念
一般情况下，从实验室研究转化成临床证据充分的新药，需要经历先导化合物（药物发现）、目标确定（药物开发）、临床前研究实验、注册申报、人体临床试验、工业化放大生产等一系列漫长过程，大概需要5~10年时间。
在当前全球疫情仍在蔓延的紧急情况下，腾盛博药在国内打破了这一“铁律”。仅用了不到20个月，就将一款中和抗体联合疗法从最初实验室研究迅速推进到国际III期临床试验且获得了充分的临床证据，并支持了在中国的获批上市。
ACTIV-2临床试验结果
基于美国国立卫生研究院（NIH）支持的ACTIV-2的III期临床试验结果，国家药监局批准该中和抗体联合疗法用于治疗轻型和普通型，且伴有进展为重症（包括住院或死亡）高风险因素的成人和青少年（12-17岁，体重≥40kg）的新冠病毒感染患者，其中青少年适应症为附条件批准。
病毒不断发生变异，是新冠治疗药物研发不可回避的问题，这也是与其他领域药物研发的不同之处。以安巴韦单抗/罗米司韦为例，从立项到III期临床试验至最近国内获批，新冠病毒变异株已经从alpha（阿尔法）、beta（贝塔）、gamma（伽马）、delta（德尔塔）……到最新发现的omicron（奥密克戎）。
“新冠病毒作为一种RNA病毒，在流行传播过程中容易发生突变。
药物开发应始终秉承以终为始的研发理念，提前预估变异风险。”罗永庆介绍起当初立项思路，考虑到病毒会不断发生变异并逃逸免疫，研发团队在项目启动前就明确了至少要做到以下几个方面：
借用“鸡尾酒“疗法的思路，将两种具有不同结合位点（不同作用机制）的新冠中和抗体联合使用，避免病毒变异而导致药物失效；
两种中和抗体在临床实践上均采用1000mg的高剂量，以防病毒变异过程中突破第一道防线，还可通过高剂量来保持一定活性；
两种中和抗体的半衰期要进行延长处理，使得抗体到达人体内，在较长时间内仍然能够维持较高的药物浓度；
两种中和抗体对肺的亲和力要好，必须通过工程化改变抗体序列，使候选抗体与肺的亲和力要高出其他，从而使器官靶向性更好。
基于上述考虑，研发团队在206种抗体中，筛选出对新冠病毒阻断力最强的两种抗体并推向人体临床试验。面对多种病毒突变株，在由847例患者参与的国际多中心临床试验以及在后续将近1000例“同情用药”的患者体内，这两款抗体联合使用依然发挥了免疫效力。
应对Omicron变异株，腾盛博药已经在清华大学张林琦教授实验室、美国FDA下属实验室、哥伦比亚大学何大一教授实验室，以及一家美国独立CRO实验室进行交叉验证即特性分析，统计口径包括亲和力、结合活性、中和活性等多个生物活性指标以及一系列免疫学特性指标
[2]
。最新结果显示，该疗法保持对新冠病毒变异株Omicron的中和活性，具体研究数据将在近期科学期刊上发表。
新药研发是一个多专业、多部门合作的过程，尤其是在当前疫情肆虐的紧急情况下，药企、医院和大学（科研机构）在新药研发中应分别承担什么角色？
“这是一个联合一个协作，是在中国境内医院、科研机关或者大专院校再加上企业，大家共同联合做出的成绩。[3]
”罗永庆在采访过程中借用了钟南山院士对项目执行结果的评价并补充道，“我们此次的药物研发工作是转化医学非常成功的案例。
有句老话叫from bench to bed，即从临床一线中来，由科学家进行研究，再由生物技术公司转化成药品，最终回归到临床应用中。
”
所谓从临床一线中来，指的是安巴韦单抗/罗米司韦单抗源自深圳市第三人民医院新冠康复期的COVID-19患者身上获得的206个抗体。此外，该机构还参与了后续的临床试验工作。
而科学家进行研究并由生物技术公司转化成药品，即指的是清华大学张林琦教授团队与腾盛博药的研发团队共同参与抗体的筛选和优化工作，即筛选出2个最优抗体安巴韦单抗（BRII-196）和罗米司韦单抗（BRII-198），它们以非竞争性地识别新冠病毒刺突蛋白RBD中独特的表位，减少在抗体治疗过程中产生抗药性病毒的机会，进而增加抗体与未来病毒变种结合的可能性。
同时，腾盛博药的研究团队还应用了基因工程技术，以降低抗体介导依赖性增强作用（ADE）的风险，并通过对每种抗体的可结晶片段区域（Fc段）进行修饰，以延长抗体的半衰期，以期获得更持久的治疗效果。
也就是说，腾盛博药这一成立仅3年多、员工不足百名的“小公司”，除了参与研发之外，其角色还像一个桥梁/纽带，将多方的使命和责任感深度融合并绑定在一起。
2020年初，腾盛博药携手清华大学和深圳市第三人民医院共同成立腾盛华创，在这三方的合作中，由腾盛博药负责该产品从实验室到产业化全过程的协调，其中包括抗体修饰及优化、临床开发、上市申报及商业化等工作。
罗永庆在采访中坦言，这款中和抗体联合疗法迄今已经投入超过10亿人民币的研发费用。
当时做这个决策背后需要克服的挑战，不仅仅是来自于技术开发路径和病毒变异等方面，还包括市场（商业化前景）不确定性的挑战。
诚然，对于新冠疫情这样一类有重大威胁的公共卫生领域疾病的抗病毒药物研发，由于市场不确定，虽然部分药企基于社会责任会投入研发，但受制于资本回报风险考虑，很难持续进行投入。
在罗永庆看来，能够促使该项目成功落地，至少有两方面因素：一方面是各参与方的目标高度一致，期望尽快开发出一款新冠治疗药物，缓疫情之困；另一方面是各个参与方在此领域积累丰富，对彼此的实力/资源比较清楚，坚信在一起能够起到1+1+1＞3的作用。
他还表示，这款新冠中和抗体比团队预期批准还要快，彰显了我国抗疫的“中国速度”，离不开药品监管机构及临床一线的支持。比如新的《药品管理法》第23条新增了“同情用药”制度，使得产品在尚未正式获得监管批准之前，可以通过“同情用药”制度，提前在患者身上使用，进一步扩大该疗法的可及性。
简而言之，研发团队在抗新发突发传染病领域数十年的技术经验积累，加上多个机构的通力合作，并克服来自病毒变异、抗体筛选以及市场不确定性等多方面挑战，加快新冠中和抗体联合疗法的产业化进程，或可将国内医学产的药物合作研发示范推向新高度。
在疫情常态化趋势下，首款国产新冠中和抗体联合疗法的成功上市，为疫情防治新增了一把武器。
钟南山院士最近在接受媒体采访时表示，“它不单是对重症病人有效果，而且它打了以后有比较高的抗体，所以它对有免疫缺陷的一些病人可能也是一个很好的预防办法。这个药的推广以及在全世界的推广都是很有价值的。”[3]
谈到安巴韦单抗/罗米司韦单抗的下一步开发计划，对方表示将主要朝着两个方向努力，其一是获得更多证据，将适应症由治疗向暴露后预防拓展；其二是收集更多数据，以支持在青少年人群中获得完全批准。
当问及抗病毒药物的申报审评体系对变异株类型以及适应症拓展的相关规定如何？他表示，按照以往抗病毒药物的开发实例，一般都是划分到广谱抗病毒范畴，尚未有细分到具体突变株的先例。同时，由治疗适应症向暴露后预防适应症拓展，是一个相对自然的过程，无需新增大规模临床试验。
不过站在安全性和有效性角度考虑，即便是已经获批上市的产品，也会继续向监管机构递交更多更扎实的数据，发现产品更多未知的边界。并且，这款产品也已经向美国FDA递交紧急使用授权（EUA）申请，目前正在与FDA紧密沟通以推进这一申请的获批。
罗永庆于2020年8月履职腾盛博药，此前他是吉利德中国区总经理。如果说之前在跨国药企（MNC）主要是以商业化决策为主，而今其个人能力边界也明显拓展。他需要做更多更全面的决定，进行更快速果断的决策，包括产品研发、立项、注册申报及知识产权处理等皆需与多个合作方进行协调。
安巴韦单抗/罗米司韦单抗是腾盛博药管线中首款商业化产品。谈起该产品阶段性成功对其他项目的借鉴与启示时，对方称最重要的是给了团队较大信心，高执行力是快速推动项目成功的重要因素。
腾盛博药的研发团队已经扩大至120余人，产品管线涉及传染性疾病领域（包括乙型肝炎、新型冠状病毒肺炎、艾滋病等）以及中枢神经系统疾病领域（产后抑
郁症、抑郁症）等十余款项目。
罗永庆接下来的工作重心，一方面是与团队尽快将这款中和抗体联合疗法推向全球更多国家，另一方面是加快推进公司其他产品管线的研发进度。
采访的尾声，他表示，除了在新冠治疗领域，公司其他产品管线比如乙肝治疗性疫苗也将于近期完成首例患者给药。“中国有大约8000多万的感染，需要治疗的患者可能差不多3000万。
这也是我们正在努力的方向。”
新冠中和抗体联合疗法的成功开发，既离不开以终为始的立项策略，也离不开“从临床中来，再回归临床”的开发思路。虽然是针对不同的疾病领域，但这些行动路径与今年CDE大力倡导的“以临床需求为导向”理念恰好是不谋而合的。
随着疫苗、中和抗体及口服药物的陆续上市和更多在研项目启动，新冠领域或将不可避免地成为“热门”甚至“内卷”赛道。于药企来说，最关键的是储备实力，在紧急需要的时候，能在第一时间拿出解决方案并且可以迅速落地。
产品开发是需要一套系统流程，这背后离不开各国监管机构的支持，病毒变异太快，只有对药物机制和治疗领域有深刻的认知，才有可能做到以不变应万变。
[1]新型冠状病毒中和抗体类药物申报临床药学研究与技术资料要求指导原则（试行）.2020.8
[2]新型冠状病毒中和抗体类药物非临床研究技术指导原则.2021.12
[3]这款药，钟南山怎么说？
(清华大学微信公众号)
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