2022 AACR总结：最值得关注的小分子药物研发方向TOP10

2022年美国癌症研究协会（AACR）已然落幕，作为全球历史最悠久、规模最大的肿瘤研究学术会议之一，AACR聚集了高质量的肿瘤早期研究和创新进展，尤其是发布大量的创新靶标发现、临床前研究数据或早期临床研究结果，蕴藏了众多新药开发机会。

医药魔方新药团队曾在13日为大家将新机会信息进行了总结和直播。借此机会，我们再次对AACR上不同药物领域的进展进行回顾和总结，以供参考。

NO.1 IKZF分子胶故事待续

2021年AACR，Arvinas公布了ARV-471和ARV-110的分子结构，也算是重磅事件。然而，今年AACR会上以PROTAC和分子胶为代表的蛋白降解领域，似乎没有交出令人惊奇的答卷。

4月8日，C4 Therapeutics率先公布了靶向IKZF1/3的分子胶CFT7455在一项I/II期临床试验中的Cohort A队列数据，该研究旨在评估用于治疗多发性骨髓瘤(MM)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)的安全性、疗效以及药代动力学数据。但是，安全性的担忧令C4股价腰折，连续两日共计蒸发约80%的公司市值。

不过，对于业界而言，C4 公司公布了多个产品的分子骨架或研究数据，无疑能够帮助我们更加清晰的认识降解剂开发。除CFT7455之外，CFT8634是C4公司开发的一款BRD9 PROTAC候选药物，也是魔方筛选的新机会之一；CFT1946则是一款靶向突变BRAF的PROTAC分子，拟用于治疗BRAF驱动的肿瘤。

除了C4公司，诺华也在AACR披露了IKZF2分子胶产品NVP-DKY709的分子结构和临床前数据。诺华主要将NVP-DKY709用于抑制Treg细胞活性，期望抑制Treg细胞介导的免疫抑制作用，旨在增加免疫疗法的抗肿瘤活性。目前，NVP-DKY709已经开启与PDR001的临床研究（NCT03891953）；不过，NVP-DKY709的临床前体外模型数据似乎并未显示与PDR001联用增效（MDA-MB231）。

NO.2 KRAS抑制剂花样翻新

KRAS作为曾经的不可成药靶标，如今已被攻克。从AACR的报告来看，KRAS仍然是最火热的靶标之一，国内外企业纷纷亮相，泛抑制剂、单突变抑制剂、降解剂也是好不热闹，Revolution更是将KRAS玩出了各种花样。

安进的sotorasib最早冲出赛道，如今亮相AACR，再次带来了为期两年的临床随访数据。Mirati自然也不甘示弱，同步公布KRYSTAL-16的研究进展。对于KRAS G12C，基因泰克（罗氏）也始终坚信，GDC-6036具备更好的临床前活性。

诺华的JDQ443在体外模型中与SHP2抑制剂TNO155联合应用时，给药方式并没有太多影响（QD/BID），但具备了降低给药剂量的潜力。当JDQ443低剂量联合TNO155时，与JDQ443高剂量显示相似的抗肿瘤功效，而低剂量时并没有显示优势的靶标占据，进一步增加了KRAS和SHP2的联用证据。

诺华在AACR也同步发布JDQ443在代号为KontRASt-01的临床Ⅰ/Ⅱ期研究中剂量拓展的初步结果。临床研究中，JDQ443也表现出安全性方面的优势，在200 mg BID给药剂量下未发生3级及以上不良事件，也就为可能的联合应用提供了一定的耐受性保障。

此外，益方生物、贝达等国内企业也披露最新进展，将在后续单独整理国内企业壁报进行汇报总结。

NO.3 SOS1期待新突破

勃林格殷格翰（BI）开发了全球首个进入临床的SOS1抑制剂，遗憾的是在ESMO2021会议上公布的数据没有显示临床活性，患者最好的响应状态为疾病稳定。2022 AACR，BI又带来了KRAS G12C抑制剂BI 1823911和SOS1抑制剂 BI 1701963的联用临床进展。除此之外，BI也在开发一种新的泛KRAS降解剂，目前仍处于临床前阶段。

Mirati Therapeutics也公布了SOS1抑制剂MRTX0902的分子结构，而Revolution则带来KRASG12X突变抑制剂RMC-6236、KRAS G12C突变抑制剂RMC-6291、KRAS G12D突变抑制剂RM-036、KRASG13C抑制剂以及一项单独的KRAS开发报告。

NO.4 四代EGFR热度不减

国内企业对于四代EGFR一直青睐有加。红云生物H002、贝达BPI-361175、齐鲁QLH11811等都亮相AACR。国外企业当中，Blueprint Medicines的BLU-945和BLU-701两款药物自然也是重点关注。

BLU-945目前分子结构也已经公布，在AACR上公布的临床动态显示，BLU-945将要和奥希替尼开展联合给药，两家公司也已经签订临床合作协议。

这项临床研究的开启，四代EGFR公司也应思考自己产品的临床定位。从临床前的数据来看，BLU-945和奥希替尼的联用也是瞄准了潜在一线用药。

NO.5 AI辅助开发CDK7/Wee1抑制剂

AI辅助药物研发逐渐成为投资者和制药企业的关注赛道，也不乏有产品已经进入临床研究。本届会议上，英国AI智能公司Exscientia报告了CDK7抑制剂GTAEXS-617的临床前数据。Exscientia声称通过AI药物发现平台，仅通过136种化合物的合成和确定了GTAEXS-617，临床前数据如何想必也是各有观点。

AI技术的优势似乎就是能够快速寻找苗头化合物，但质量成色如何仍有待验证。Schrödinger也在AACR上公布了针对Wee1和SHP2的药物发现，Wee1作为DDR通路信号近年来也逐渐受到关注。不过，AZD1775由于耐受性问题，只能采取间歇性给药，而ZN-c3在安全性上有所改善，可以持续给药。2022 AACR，ZN-c3也公布安全性和临床活性数据。

Schrödinger开发的Wee1抑制剂仍然采用AZD1775作为对标，在选择性上有所进步，但临床前数据似乎并没有太多优越性。不过，在动物模型中，STC-8123在停止给药后仍能表现持久的强大抑制功效。

NO.6 Menin新机会显现

Menin 是一种参与转录调控、影响细胞周期控制、细胞凋亡和 DNA 损伤修复的蛋白质，在多种癌症的致癌信号传导中起直接作用。Menin也是魔方筛选的新机会靶点，在本届AACR会议上，BMF-219也带来了两项研究报告。

BMF-219与SNDX-5613不同，是一种不可逆menin抑制剂，阻断menin和MLL之间的蛋白-蛋白相互作用。不可逆menin抑制剂可以深度失活menin，并且不需要高剂量的持续药物暴露。而且，BMF-219也表现出对G12C、G12D、G12V和G13D等多个KRAS突变株的生长抑制活性。

MLL-rearranged (MLLr)白血病是高危型白血病之一，具有侵袭性、耐药性和早期复发率高，目前尚无针对其治疗的靶向疗法。menin 和 MLLr 之间的蛋白质相互作用 (PPI) 通过 HOXA 和 MEIS1 基因的失调对 MLLr 驱动的白血病的发病机制至关重要。临床前和临床研究均表明，破坏Menin与其在MLL1/2和MLL1-FP中的结合袋的结合，从而降低其靶标的表达并诱导分化和细胞凋亡，对 MLLr 相关的急性白血病具有潜在的治疗作用。

国内烨辉医药医药同样也开发了一款menin抑制剂BNM-1192，显示了较低的QTc风险和心脏毒性。在MV-4-11动物移植模型中，每日单次给药或多次给药，均能显示显著的肿瘤治疗功效。

NO.7 合成致死新成员SMARCA2/4

SMARCA2/4也是入选魔方筛选的新药开发机会靶点。SMARCA2和SMARCA4 都是SWI/SNF复合物的ATP酶，负责染色质的重塑和修复。SMARCA4突变癌细胞依赖旁系SMARCA2，因此选择性SMARCA2抑制剂或降解剂可以诱导SMARCA4缺陷型癌细胞死亡。此外， SMARCA4在很多缺乏可靶向癌基因的癌症中突变，包括10-20%的非小细胞肺癌、100%的小细胞卵巢癌、28%的皮肤癌、16%的胶质瘤以及14%的结肠癌等。

巨大的市场潜力也吸引巨头入局。礼来在2021年底，与Foghorn就SMARCA2选择性抑制剂达成交易，首付款3亿美元，总交易金额达16.8亿美元。2022 AACR，Foghorn披露首个进入临床的SMARCA2/SMARCA4双抑制剂FHD-286的临床前数据。

除了小分子抑制剂外，Aurigene等多家企业也在开发SMARCA2/SMARCA4的降解剂，Prelude便在本届AACR公布了SMARCA2降解剂PRT3789的研究数据。

NO.8  PKMYT1挑战与机会并存

PKMYT1激酶又名MYT1，是WEE家族激酶成员，在细胞周期转换期间抑制CDK1磷酸化，对肿瘤细胞增殖、迁移和异种移植肿瘤形成具有重要影响。RP-6306是目前唯一进入临床的PKMYT1抑制剂，对CCNE1扩增、FBXW7缺失或其他特异性突变具有合成致死性。早期数据显示，相对于Wee1抑制剂AZD1775，RP-6306在CCNE1-O/E细胞中具有更好的选择性。

2022 AACR会议上，RP-6306结构披露，对于想要入局PKMYT1靶点的企业增加了新的机会和挑战。

NO.9 USP1联用前景诱人

具有 BRCA1/2突变和其他同源修复缺陷 (HRD) 的肿瘤容易受到靶向DNA修复途径的药物的影响，包括含铂化疗药物和PARP抑制剂。尽管使用这些药物取得了临床益处，但许多患者未实现疾病完全控制且常出现耐药性，仍存在未满足临床需求。去泛素化酶 USP1通过使Fanconi Anemia (FA) 和Translesion Synthesis (TLS)通路中的特定蛋白去泛素化来调控DNA损伤反应通路，已被证明可通过促进DNA修复来帮助癌细胞存活。

KSQ-4279同样是目前唯一进入临床开发的高效选择性的 USP1 抑制剂。KSQ-4279 在细胞中导致USP1单泛素化底物的积累，并抑制具有 BRCA 突变或其他 HRD 改变的癌细胞系的增殖。并且，KSQ-4279 与 PARP 抑制剂联合作用的研究揭示了细胞系中协同作用的明确证据。

KSQ-4279单药或联合奥拉帕利都能够在多个肿瘤模型中显示强大的肿瘤抑制，特别是在奥拉帕利的抗性三阴乳腺癌模型中，也是显现了巨大的治疗潜力。

英矽智能在近日也宣布，提交了一款USP1临床候选化合物，并启动了该药物的临床前研究，用于抗肿瘤治疗。

NO.10 CD38小分子突围

达雷妥尤单抗是全球第一个获批上市的CD38单抗，同时也是第一个获批用于多发性骨髓瘤的单抗。达雷妥尤单抗2021年销售额达到60多亿美元，是强生旗下销售额增幅较高的药品之一。多发性骨髓瘤领域也孕育了多个重磅药物，包括小分子的来那度胺等。不过，对于CD38而言，目前并没有小分子药物进入临床开发，抗体药物的缺陷在临床中也是有所认识。目前，Ribon Therapeutics 是首个公开CD38小分子药物研发信息的公司。

2022 AACR上，Ribon Therapeutics公布了首个CD38小分子RBN013209的临床前数据和分子结构。Ribon 公司可以说也是一家比较特色的生物制药公司，旗下PARP14抑制剂RBN-3143率先标准了自免领域，开启了临床研究。

尽管，RBN013209在体外模型中显示了一定的肿瘤治疗作用，但疗效似乎仍进一步提升的空间。正因如此，或许也是入局CD38小分子赛道的新机会。

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