极度内卷的 CLDN 18.2 ，为何还有礼新医药的10亿美元license out?
近日，礼新医药宣布达成一项独家授权协议，以首付款2500万美元、潜在总金额超10亿美元将抗体偶联药物（ADC）LM-302在大中华区和韩国以外的全球开发及商业化权益授权给Turning Point。
这项交易的达成，让礼新成为国产ADC赛道继荣昌之后又一家以高首付款完成产品对外授权的公司。在当前的市场环境下，完成这样的交易不仅难能可贵，对礼新自身来说也是裨益多多。
CLDN 18.2赛道目前已经是红海竞争。根据医药魔方数据，靶向CLDN 18.2的单抗、双抗、ADC和CAR-T等不同类型的药物，国内已经有近30款进入临床，另外还有40多个临床前产品。ADC药物也已经有6款进入临床。
来源：NextPharma
看到这里也不禁令人好奇，LM-302有何吸引力能让Turning Point掏出真金白银？
礼新医药对于LM-302披露的信息不多，不过参照第一三共、荣昌生物在ADC药物上的开发思路上看，完成部分产品的确证之后，Linker、载荷及链接形式等“通用片段”会在在不同候选药物上“重复”利用，比如T-DXd之后相继出现了Dato-DXd、U3-1402、DS-7300和DS-6000等。由此，我们可以在礼新公布的GPRC5D ADC药物LM-305上反向窥探LM-302，在专利和交易信息中寻找佐证。根据专利（WO2021088927）猜测，LM-302很有可能是一款通过可裂解Linker以MMAE为载荷构成的抗体偶联药物（如mc-Val-Cit-PABA-MMAE）。
当然，以上纯属猜测。对于同样在专利中描述的DM1载荷，礼新医药有没有可能采用？笔者认为大概率是不会的。
以DM1为载荷的ADC，最鲜明的例子就是恩美曲妥珠单抗。不过，在其上市近10年之后，胃癌领域依旧没有进展，而CLDN 18.2靶点的潜在优势适应症正是胃癌和胰腺癌。况且，荣昌生物的维迪西妥单抗已经将MMAE在胃癌中的潜力完成了验证。最重要的是，交易信息中已经透露，LM-302具有旁观者效应，而DM1不具备这样的性质。
此外，礼新医药在专利中公布的也主要是以MMAE为载荷的ADC数据。甚至，直接将IMAB362衍生成ADC药物用来对比。6年前的ASCO会议上，单抗药物IMAB362以黑马姿态声名鹊起，但至今未能上市。如果有潜力做成比IMAB362更好的CLDN 18.2 ADC，自然会打动Turning Point。
LM-302能够获得Turning Point青睐，恐怕是风险评估之后临床开发的速度优势也占据了更多考量。唯快不破依然是内卷赛道中的不二法宝，毕竟better/best要实打实的头对头数据才有说服力，而速度却是肉眼可见的优势。
但是，速度却不是胜利的先天保障。单纯就ADC赛道而言，百奥泰也曾占据速度优势，但BAT8001（Her2 ADC）和BAT8003（TROP2 ADC）先后因开发风险而终止，原因是因为医学进步导致的商业挑战。BAT8001和BAT8003都是采用了类似于DM1的美登素衍生物（Batansine），T-Dxd的出现以及在头对头研究中完胜恩美曲妥珠单抗，让采用DM1类载荷的ADC药物面临新的劲敌。
近期，FDA已经批准了T-DXd的乳腺癌二线治疗资格，国内的上市申请也纳入了优先审评。那些以美登素衍生物为载荷的Her2 ADC在没有了速度优势之后，临床疗效怕也难以胜出。
当这些因素全部摆在了Turning Point面前时，LM-302在速度和风险评估上的综合优势会促使Turning Point下定决心。也正如其总裁兼首席执行官Athena Countouriotis博士所述，这是他们对消化道肿瘤布局的战略拓展。同时，对于手握多个小分子产品管线的Turning Point，LM302可能也有助于其产品的联合开发。
再把目光回到礼新身上。根据公开信息，礼新医药先后仅完成了2次融资。最近的一次发生在2021年1月，但未披露具体金额；更早是在2020年7月，A轮融资了3.9元亿人民币。不过，礼新医药已经将4款药物推进临床，花钱的压力更大。尤其LM-302、LM-102和LM-108等药物都是在中美两地开展临床研究。
来源：礼新医药官网
如果能够将早期阶段的LM-302通过转让部分权益获得“过冬”的资金，对于礼新医药而言，无论是考虑当下的外部环境，还是内卷的CLDN18.2赛道，提前兑现一些商业回报都是明智之举。
不过，对于包括礼新医药在内的诸多Biotech而言，短期的现金流并不能为长久的生存和发展带来稳定保障。比如康乃德手握17亿现金，却被市场给出了2亿（3441.72万美元）的估值，证明现金流并不是企业价值的决定性凭证，更主要还是在于有竞争力的产品。
2021年11月，康乃德生物的核心产品IL-4Rα单抗CBP201披露临床II期数据，未达到市场预期的me-better，股价在1天内暴跌61%；2022年5月4日，受核心产品S1PR调节剂II期临床失败的消息影响，股价再次暴跌57.72%。而康乃德后续产品在资本市场眼里更是缺乏想象力，因此被无情抛弃。
时下，医药圈谈论最多的话题不再是哪个热门赛道、技术领域，而是Biotech们如何活下去。研发阶段讲故事融钱、产品上市后销售低于预期，Biotech们的盈利仍遥遥无期，再加上愈发多见的 IPO受阻，股价破发，更是让医药一二级市场寒意阵阵，存粮过冬对于Biotech是最直接的挑战。
寒冬之中，真正差异化的创新产品、满足临床需求的创新药物才会脱颖而出，也只有经得住严寒淬炼的产品，才有更大可能具备真价值。